Új fejlemények a 2-es típusú diabetes mellitus terápiájában GLP-1 agonistákkal
Roland Büttner, Regensburg és L. Cornelius Bollheimer, Nürnberg
A 2-es típusú cukorbetegség terápiáját az utóbbi években kiegészítette a GLP (glukagon-szerű peptid) 1 agonisták csoportja, amelyek fokozzák az inkretin hatást. 2011 szeptembere óta az első klinikai alkalmazásra jóváhagyott GLP-1 agonista exenatid új gyógyszerformában áll rendelkezésre, amelyet csak subcutan kell beadni hetente egyszer, nem pedig napi kétszer, mint korábban. Ez az áttekintés bemutatja az új készítmény farmakológiáját, hatékonyságát és biztonságosságát, és összehasonlítja a liraglutid alternatív anyaggal annak cukorbetegség-terápiás klinikai értéke szempontjából. Ezenkívül kitekintést adunk az új GLP-1 agonisták kifejlesztésére.
Gyógyszerterápia 2012; 30: 109-20.
A nyugati világ egyik legfontosabb tehetős betegségének, a 2-es típusú cukorbetegségnek a növekvő előfordulása egyre nagyobb kihívást jelent mind a napi gyakorlat, mind az egészségügyi rendszer számára: az összes német körülbelül 9% -a már ismert 2-es típusú diabetes mellitusban; Ezenkívül feltételezhető, hogy hasonló százalékos tartományban sötét alak és az úgynevezett prediabéteszben szenvedők magas aránya (definíció szerint vagy csökkent glükóztolerancia, vagy csökkent éhomi glükózértékek 100 és 125 mg/dl között vannak) [1].
A 2-es típusú cukorbetegség szükséges racionális terápiájának a kórképen kell alapulnia az akut szövődmények hatékony és kevés mellékhatással történő kezelése, valamint a hosszú távú károsodás elkerülése érdekében. Az életmódmódosítás, mint alapvető terápia, és a szokásos orális antidiabetikus szerek (metformin, szulfonilureák, glinidek, tiazolidindionok [glitazonok], reszorpció retarderek), de az inzulinkezelés megkezdése után is gyakran nem korrigálják kellőképpen a diabéteszes anyagcsere-helyzetet. Másrészt a szulfonilureák és az inzulin (analógok) súlygyarapodáshoz és hipoglikémiához vezethetnek.
Évtizedek óta ismert, hogy az úgynevezett inkretin-hatás, vagyis az orális szénhidrátbevitel után a béta-sejtes inzulinszekréció erősebb stimulálása az egyenértékű intravénás glükózadagoláshoz képest csökken a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél (1. ábra). Az elmúlt években ezért számos olyan terápiás lehetőséget fejlesztettek ki, amelyek utánozzák vagy fokozzák a szervezet saját inkretinjeinek - és itt mindenekelőtt a glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) - pozitív hatását a glükóz anyagcserére. Ez az áttekintés új eredményeket mutat be a Németországban jóváhagyott GLP-1 agonisták farmakológiai és klinikai alkalmazásával kapcsolatban. A hangsúly itt az exenatidon (Bydureon ®) található, amely késleltetett kiszerelésben heti szubkután injekcióként kapható 2011 szeptembere óta, valamint a naponta egyszer beadható injekciós gyógyszer liraglutidra (Victoza ®). A klinikai vizsgálatokban röviden áttekintjük az új GLP-1 agonistákat is. A régebbi, nem késleltetett exenatidot (Byetta ®) az alábbiakban csak röviden tárgyaljuk, mint az új, hosszú hatású készítmény alapját és összehasonlító anyagát; pontosabb ábrázolás található például a [2].
1. ábra: Incretine-hatás (= a béta-sejtes inzulinszekréció erősebb stimulálása orális szénhidrátbevitel után, az egyenértékű intravénás glükózadagolással összehasonlítva) egészséges önkéntesekben és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél
A GLP-1 agonisták hatásmechanizmusa
A vékonybél (különösen az ileum) L-sejtjeiből táplálékinger hatására kiválasztott GLP-1 nagy jelentőséggel bír a glükóz anyagcseréjének szabályozásában (2. ábra). A GLP-1 serkenti a korai glükózfüggő inzulin szekréciót (az inkretin hatás alapján), és gátolja a glükagon ellentétes inzulin hatású szekrécióját a Langerhans-szigetek alfa-sejtjeiből. A hasnyálmirigy extra hatása a gyomor kiürülésének gátlása és az étvágy érzésének központi csillapítása a fogyás hatásával. Az állat/sejt tenyésztési modellben a GLP-1 (agonisták) által megnövekedett béta sejtproliferációt is leírtak; ezen eredmények klinikai jelentősége még mindig nem világos.
2. ábra A vékonybél nyálkahártyájának által kiválasztott GLP-1 (glükagon-szerű peptid-1) és GIP (glükózfüggő inzulinotropikus peptid) inkretinek hatása az élelmiszer-inger hatására
A GLP-1-et a dipeptidil-peptidáz IV (DPP-IV) enzim bontja néhány perc felezési idővel. A farmakológiailag alkalmazott GLP-1 agonisták elvileg ugyanazokat a hatásokat fejtik ki, mint a GLP-1, de kémiai szerkezetük módosulása miatt DPP-IV rezisztensek. Az exenatidot és a liraglutidot Németországban engedélyezték a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére; további készítmények klinikai tesztelés alatt állnak.
gyógyszertan
Exenatid
Az exenatid az exendin-4, az amerikai Gila gyík nyálában található polipeptid, biotechnológiailag előállított változata. Körülbelül 50% -ban homológ a humán GLP-1-gyel, és a megfelelő fiziológiai hatásokkal aktiválja a humán GLP-1 receptort. A plazma csúcskoncentráció a nem késleltetett készítmény (Byetta®) szubkután injekciója után körülbelül két órával érhető el; az átlagos plazma felezési idő 2,4 óra. Az exenatid lebontása főleg renálisan történik glomeruláris szűréssel és proteolízissel [35].
Az Ex (ow) eddig Németországban csak orális antidiabetikus szerekkel (metformin, szulfonilureák, pioglitazon) kombinálva hagyták jóvá [36]. A nem elnyújtott felszabadulású készítmény (Byetta ®) esetében az európai jóváhagyó hatóság 2012. március 19-én jóváhagyást adott a bazális inzulinnal kombinálva metforminnal vagy anélkül metforminnal és/vagy pioglitazonnal 2-es típusú cukorbetegeknél, akik nem értek el megfelelő vércukorszint-szabályozást ezekkel az anyagokkal [41]. ].
Liraglutid
A liraglutid egy szintetikus polipeptid, amelynek szekvenciája 97% -ban homológ az aktív humán GLP-1-vel. A 34. pozícióban levő aminosav helyettesítésével és palmitinsavval való összekapcsolásával DPP-IV rezisztens molekula jött létre, amely stimulálja a GLP-1 receptort és ennek megfelelő hatása van. A zsírsavkötés késleltetett felszívódást és magas fehérjekötést okoz a keringésben. A maximális plazmakoncentrációt a beadás után 8-12 órával érik el; az eliminációs felezési idő körülbelül 13 óra. A lebontás enzimatikusan megy végbe, csak kis mennyiségű metabolit ürül a vizelettel és a székletzel [35].
Németországban a liraglutid szubkután injekcióként napi 1,2-1,8 mg/nap dózisban kapható Victoza® kereskedelmi néven metforminnal és/vagy szulfonilureákkal, vagy metforminnal és tiazolidindionnal kombinálva, ha egy korábbi mono nem sikerült. - vagy kombinált terápia jóváhagyva. 2011 novembere óta detemir inzulint (Levemir ®) is lehet használni liraglutiddal kombinálva.
Az exenatid kiterjesztett felszabadulású és a liraglutid hatékonysága és biztonságossága
A III. Fázisú vizsgálati programok átfogó adatai állnak rendelkezésre az exenatid és a liraglutid új retardált formájának hatékonyságáról és terápiás biztonságáról:
- A DURATION tanulmányi programban a retardált exenatidot - monoterápiában és kombinált terápiában - összehasonlították nem retardált exenatiddal és más antidiabetikus szerekkel (szitagliptin, pioglitazon, glargin inzulin, metformin, liraglutid) hatékonysága és biztonságossága szempontjából. A vizsgált betegcsoportok jellemzőek voltak a diabetológiai gyakorlatra, 32-33 kg/m 2 átlagos testtömeg-index (BMI) és 8,3% -os átlagos HbA1c-érték.
- A LEAD vizsgálati programban a liraglutidot - monoterápiában és kombinált terápiában - összehasonlították más antidiabetikus szerekkel (roziglitazon, glimepirid, glargin inzulin, exenatid, szitagliptin) vagy placebóval. A LEAD vizsgálatokban a betegek csoportja egy tipikus betegcsoportnak is megfelelt, átlagos HbA1c értéke 8,4%, a cukorbetegség időtartama 6-8 év, átlagos BMI 32 kg/m².
A legnagyobb randomizált és kontrollált III. Fázisú vizsgálatok tanulmányterveinek áttekintését az 1. táblázat tartalmazza.
1. táblázat: Fázis III vizsgálatok retardált exenatiddal (Ex (ow)) monoterápiában és kombinált terápiában a DURATION tanulmányi programban * és liraglutid monoterápiában és kombinált terápiában a LEAD vizsgálati programban **
(IDŐTARTAM: Cukorbetegség-kezelés: az A1c, a súly és egyéb tényezők változásainak kutatása heti egyszeri exenatiddal történő beavatkozással):