Új szervek cukorbetegek számára - Universit; t Heidelberg
A veseelégtelenségben szenvedő cukorbetegeknek előnyös lehet a kombinált hasnyálmirigy-veseátültetés
Christian Morath és Martin Zeier
A cukorbetegség, technikailag diabetes mellitus néven aggasztóan növekvő orvosi probléma: csak Németországban körülbelül tízmillió cukorbeteg embert várnak 2010-re. A betegek többsége - körülbelül 90 százaléka - úgynevezett 2-es típusú cukorbetegségben szenved, felnőttkori cukorbetegségben, amelyet korábban "felnőttkori cukorbetegségnek" is neveztek. Ilyen típusú cukorbetegség esetén a sejtek már nem reagálnak az inzulinra. A hormont a hasnyálmirigy szigetsejtjei állítják elő annak érdekében, hogy „lebontják” a sejteket a cukor számára. A vérben keringő cukor ezután átjut a sejtekbe, és a vér cukorkoncentrációja csökken. Ha ez nem történik meg, mert a sejtek figyelmen kívül hagyják a hormonüzenetet, az orvosok "inzulinrezisztenciáról" beszélnek; a hasnyálmirigy szigeti sejtjei azonban továbbra is képesek inzulint termelni.
Az összes cukorbetegség körülbelül tíz százaléka szenved 1-es típusú cukorbetegségben: Ebben a típusban, amely főleg fiatalabb embereket érint, kezdettől fogva abszolút inzulinhiány áll fenn, vagyis a hasnyálmirigy szigetsejtjei már nem képesek termelni az inzulin hormont.
Általában az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a vesekárosodás és a veseműködés károsodása körülbelül tíz év elteltével jelentkezik, a vércukorszintjüktől és a vérnyomás beállításától függően. Ha a vese teljesen kudarcot vall, vérmosásra (dialízisre) vagy más vesepótló eljárásra van szükség.
Az 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek számára előnyös lehet, ha a hormonokat már nem termelő sejteket hormontermelő sejtekkel helyettesítik - legyen szó hasnyálmirigy-transzplantációról (ha a beteg veséje még nem sérült meg), vagy a hasnyálmirigy és a vese oltásával egyidejűleg (ha a cukorbetegség következtében a vesék meghibásodtak). Jövőbeli alternatíva lehet a „szigetsejt-transzplantáció” is, amelynek során nem egy teljes hasnyálmirigyet, hanem csak az inzulint termelő szigetsejteket viszik át.
A sikeres transzplantáció után a beteg legalább ideiglenesen „meggyógyul”, de az egész életen át olyan gyógyszereket kell szednie, amelyek elnyomják az immunrendszert (immunszuppresszió). Ez megakadályozza, hogy a test saját védekezése elutasítsa az idegen szervet vagy szövetet. Az immunszuppresszív gyógyszerek hosszú távú alkalmazása kockázatokkal jár, beleértve a fertőzés és a rák fokozott kockázatát.
Az első kísérleteket a hasnyálmirigy átültetésére a 19. század végén, az inzulin felfedezése előtt tették. Bernhard Naunyn német orvos megnyitotta az utat a kísérletek előtt. 1889-ben tanítványai, Oskar Minkowski és Josef von Mering átültették a szövet egy részét azoknak a kutyáknak a bőre alá, amelyekből eltávolították a hasnyálmirigyet. Ez lehetővé tette számukra, hogy visszafordítsák a cukor fokozott kiválasztását a vizelettel, amely a cukorbetegségre jellemző. Egy évvel később az amerikai orvosok juh-hasnyálmirigy-szövetet ültettek át egy kómába esett 1 éves cukorbetegségben szenvedő 15 éves fiú bőre alá. Ezt követően a fiú állapota ideiglenesen javult, de meghalt, mert a test elutasította az idegen szövetet. William Kelly és Richard Lillehei amerikai sebészek 1966-ban hajtották végre az első "allogén" has-hasnyálmirigy-transzplantációt.
A transzplantációk első eredményei még mindig nagyon kijózanítóak voltak; Az évek során azonban a transzplantációk sikere fokozatosan javult: 2004 végéig 23 043 hasnyálmirigy-transzplantációt jelentettek be a „Nemzetközi Hasnyálmirigy-transzplantációs Nyilvántartásba” (IPTR; http://www.iptr.umn.edu). Az Amerikai Egyesült Államokon kívül, különösen Európában, többnyire kombinált hasnyálmirigy-vese transzplantációt hajtottak végre (91 százalék).
Számos tanulmány azt mutatja, hogy a vércukorszint megfelelő szabályozása megvédheti a cukorbetegségben szenvedő betegeket a vesék következményes károsodásától (veseelégtelenség), de a szív és az erek (arteriosclerosis, érelzáródás) következményeitől is. A jelenlegi vizsgálatok szerint a hasnyálmirigy transzplantációja, esetleg vesével kombinálva, szintén megakadályozhatja a diabéteszes változások előrehaladását - néha akár a meglévő változások visszafejlődését is okozhatja.
Figyelemre méltó, hogy a pozitív hatások megjelenése érdekében a vércukorszintnek több mint öt évig normálisnak kell lennie. Ezt a leghatásosabban azokon a betegeken végzett vizsgálatok mutatják be, akiknél cukorbetegségük miatt vesebetegség alakult ki, és akiknek hasnyálmirigyét transzplantálták: Öt évvel a transzplantáció és az ezzel járó vércukorszint normalizálása után nem volt kimutatható pozitív hatás a vese változásaira. Tíz év után azonban kiderült, hogy a vese elváltozásai továbbra is visszafejlődtek; egyes betegeknél tíz év után egyáltalán nem voltak változások.
Kombinált vese- és hasnyálmirigy-transzplantáció után a betegek többségénél meg lehet mérni a normál éhomi vércukorszintet és a normális vagy majdnem normális HbA1c (hosszú távú vércukorszint) szintet. Ezenkívül javul a betegek életminősége, mivel már nem kell minden nap inzulint adniuk, étrendjük kevésbé korlátozott, a helytelen inzulinadagolás miatt hipoglikémia vagy diétás hibák már nem fordulhatnak elő. A normális vércukorszint hosszú távú elérése megakadályozhatja a diabéteszes változások előrehaladását is; néha a normalizálás akár olyan károkat is okozhat, amelyek már visszafejlődtek.
Ezen előnyök ellenére az utóbbi években egyre több vita folyik arról, hogy a kombinált hasnyálmirigy-veseátültetés felülmúlja-e a veseátültetést önmagában veseelégtelenségben szenvedő 1-es típusú cukorbetegeknél, különösen akkor, ha lehetséges a vese élő donortól történő elnyerése (élő adomány) átruházás. Sok tanulmányban azt figyelték meg, hogy az átültetett szervek hosszabb ideig működtek kombinált transzplantáció után, és a betegek hosszabb ideig éltek túl, mint önmagában veseátültetés után. Ez a hatás azonban a befogadó és az adományozó csoport jobb kiválasztásának is köszönhető. További tanulmányok foglalkoztak ezzel a problémával, és megpróbálták megvizsgálni a különféle transzplantációs stratégiák (kombinált hasnyálmirigy-vese transzplantáció/egyetlen vese transzplantáció) előnyeit a fent említett befolyásoló tényezőktől függetlenül.
Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei változatosak voltak, de az egyik vagy másik eljárás miatti egyértelmű túlélési előny nem mutatható ki veseelégtelenségben szenvedő 1-es típusú cukorbetegeknél. Hosszú távon a kombinált transzplantáció után (a cukorbetegség és a veseelégtelenség egyidejű "gyógyulása") feltételezhető a túlélés előnye. A kombinált transzplantáció azonban az operációs-technikai szempontok miatt általában az elején általában rosszabb, mint az egyetlen veseátültetés - a szélesebb körű műtét miatt több szövődmény van. Először ezt a hátrányt kell pótolni.
Ebben az összefüggésben fontos a transzplantáció után megfigyelésre kiválasztott időszak. Az egyetlen hasnyálmirigy-transzplantáció után kapott adatokból tudjuk, ahogy már leírtuk, hogy a most normalizált vércukor megállíthatja a későbbi cukorbetegség károsodását és visszafordíthatja a meglévő változásokat. Ezek a hatások azonban sokáig tartanak, és általában nem várhatók a transzplantációt követő első öt évben. A transzplantációt követő túl rövid megfigyelési időszak lehet az oka annak, hogy az összehasonlító vizsgálatokban nem lehet egyértelmű előnyt találni.
Az eddig rendelkezésre álló tanulmányok akár kilenc éves követési periódusokat említenek, de a betegek többségét lényegesen rövidebb ideig figyelték meg. Ha figyelembe vesszük azt a legalább ötéves időszakot, amely normál vércukorszinttel telik el a cukorbetegség változásainak visszafordításához, akkor nem meglepő, hogy a "rövid távú megfigyelések" nem mutatják a kombinált transzplantáció egyértelmű hatását.
Egy nemrégiben publikált cikkünk figyelembe vette a fent említett kritikákat. Vizsgálatunkhoz a "Collaborative Transplant Study-Register" (CTS), a világ legnagyobb transzplantációs nyilvántartását használtuk (Gerhard Opelz, a Heidelbergi Egyetem Transzplantátumimmunológiai Tanszékének vezetésével), és megvizsgáltuk azokat a betegeket, akiknek veséje volt (akár élő, akár elhunyt emberből Donor) vagy hasnyálmiriggyel kombinált vesét ültettek át. Két időszakot választottunk: 1984 és 1990 közötti átültetéseket 18 éves megfigyelési idővel és 1991 és 2000 közötti átültetéseket tízéves megfigyelési periódussal.
Jelenleg a kombinált vese-hasnyálmirigy-transzplantáció alternatívája a hasnyálmirigy-vese transzplantáció (a hasnyálmirigyet csak a vese átültetése után ültetik át; a vese akár elhunyt, akár élő donorból származik), vagy Egyetlen hasnyálmirigy-transzplantáció veseátültetés nélkül, a saját vese maradék funkciója továbbra is fennmaradt. A hasnyálmirigy-vesetranszplantáció és az egyetlen hasnyálmirigy-transzplantáció Európában csak alárendelt szerepet játszik.
A szigetsejt-transzplantáció továbbra is megemlíthető jövőbeli alternatívaként. Sokáig pusztán kísérleti eljárásnak számított. Az úgynevezett Edmontoni Protokoll közzététele után azonban eredetileg áttörést hittek: A kísérleti vizsgálatban részt vevő összes beteg esetében ideiglenes függetlenség érhető el az inzulintól.
Sajnos az eredményeket nagyobb vizsgálatok nem tudták megerősíteni (http://www.immunetolerance.org). A legújabb vizsgálatok még arról is beszámolnak, hogy a vércukorszint-szabályozás pozitív hatása, amelyet a szigetsejt-transzplantációval lehet elérni, az immunszuppresszió és mellékhatásai révén megfordul, ha nem is negatívvá válik. A szigeti sejtfunkció egyedüli pótlása (akár hasnyálmirigy-, akár szigetsejt-transzplantációként) kísérő vesetranszplantáció nélkül ezért csak kivételes esetekben vehető figyelembe.
Az elmúlt években számos kísérlet célja az volt, hogy lehetővé tegye a béta-sejtek (a szigetek tényleges inzulintermelő sejtjeinek) pótlását embrionális őssejtek vagy felnőtt progenitor sejtek segítségével. Ideális esetben ezeknek a sejteknek mindig nagy mennyiségben kell rendelkezésre állniuk, és immunszuppresszió nélkül hosszú távon hormonokat kell termelniük a beteg testében. E munka eredményei azonban kijózanítóak voltak. Amikor megpróbálja megkülönböztetni az embrionális őssejteket béta-szerű sejttípusokra, a hozam csak egy-három százalék alatt van. De még ha jobb hozamot is elérnek, sok kérdés megválaszolatlan marad: Működnek-e a sejtek, és ha igen, meddig? Hol és milyen formában kell beültetni a sejteket? Végül etikai kifogások és aggályok merülnek fel az embrionális őssejtek alkalmazásával kapcsolatban a daganatok féltett kiváltása miatt.
A kombinált vese-hasnyálmirigy-transzplantáció rutinszerű eljárássá vált a transzplantációs műtétben, amely egyre jobb rövid távú eredményekkel jár. Az új műtéti technikák, az új immunszuppresszáns gyógyszerek és a speciálisan képzett orvosok javított utókezelése jelentősen javította a transzplantációt és a betegek túlélését az első évben a kombinált vese-hasnyálmirigy transzplantáció után.
A jelenlegi adatok alapján az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél egyértelműen előnyösebb a kombinált vese-hasnyálmirigy-transzplantáció, mint az egyedüli veseátültetés - a jelentősen lecsökkent várakozási idő miatt is: a hollandiai Leidenben található "Eurotransplant" A szervi közvetítés az európai országokban az olyan kombinált szerveket részesíti előnyben, mint a vese-hasnyálmirigy. Itt kell megjegyezni, hogy az Eurotransplant régióban lehetőség van jelenteni 1-es típusú cukorbetegségben és veseelégtelenségben szenvedő betegeket kombinált vese-hasnyálmirigy-transzplantáció miatt a vesepótló eljárás megkezdése előtt (vagyis ha a saját veséjük még mindig működik) A veseátültetés önmagában nem lehetséges. Ideális esetben egy „megelőző transzplantációra” akkor kerülhet sor, vagyis transzplantációra, mielőtt a vesepótló terápiát meg kell kezdeni. Nehezebb, ha megfelelő élő donor áll rendelkezésre 1-es típusú cukorbetegségben és előrehaladott veseelégtelenségben szenvedő betegek számára. Itt minden egyes esetben a pácienssel együtt el kell dönteni, hogy melyik stratégia a legalkalmasabb.
Véleményünk szerint a hasnyálmirigy-transzplantáció önmagában és a szigeti sejt-transzplantáció, amely még mindig nem kielégítő eredményt hoz, jelenleg nem ajánlott rutinszerű eljárásként az 1-es típusú cukorbetegeknél. Különösen azoknál a betegeknél, akiknek nem lenne szükségük immunszuppresszióra, ha az önveseműködés továbbra is fennmarad, a transzplantációval szükségessé váló immunszuppresszió több kárt okozhat, mint a vércukorszint normalizálásával elérhető előny.
Van azonban remény arra, hogy a jövőben olyan módszerek válnak elérhetővé, amelyek lehetővé teszik az inzulintermelő sejtek pótlását - anélkül, hogy a betegeknek a hosszú távú immunszuppresszió negatív hatásait kellene elszenvedniük.