Új terápiák a gyermekek csontbetegségeiben - Swiss Medical Review
összefoglaló
A gyermekkori csontbetegség kezelése az elmúlt években jelentős előrelépést tett. A genetikai csontbetegségek patofiziológiájával kapcsolatos tudományos ismeretek fejlődése lehetővé tette hatékony enzimpótló terápiák kifejlesztését különböző lizoszómás betegségek, például a Gaucher-kór kezelésében. Klinikai tanulmányok kezdődtek olyan molekulákkal is, amelyek korrigálják a csont törékenységét, a krónikus fájdalmat és a hipofoszfatázia vagy a hosszú csontnövekedési hiba egyéb megnyilvánulásait achondroplasia esetén. Beszámolunk a biztató tapasztalatainkról is a másodlagos osteopeniában szenvedő gyermekek intravénás biszfoszfonát-kezelésében, valamint a kalcium- és D-vitamin-hiány magas előfordulási gyakoriságában ezekben a többszörösen fogyatékos gyermekeknél.
Bevezetés
A gyermekkori csontbetegségek a betegségek heterogén csoportja, amelyek befolyásolják a csontváz szerkezetét, fejlődését és növekedését. Ezek lehetnek primer (genetikai csontdiszplázia) vagy másodlagosak más krónikus betegségek, gyógyszeres kezelések vagy táplálkozási hiányosságok miatt. Ez a cikk bemutatja a korábban gyógyíthatatlannak tekintett számos primer genetikai csontbetegségre nemrég kifejlesztett specifikus kezeléseket és az új kezeléseket a másodlagos osteopenia területén.
Lizoszómás túlterheléses betegségek csont érintettséggel: enzimpótló terápia (EST)
Egyre több lizoszómás betegség részesül a specifikus enzimterápiában. A terápia ezen formáját e betegségek molekuláris alapjainak, valamint az enzimek szintézisük után az enzimek lizoszómákba történő bejuttatásának mechanizmusainak megértése révén fejlesztették ki.
Az első specifikus enzimkezelést Gaucher-kórra fejlesztették ki; A glükocerebrozid felhalmozódását a szervek makrofágjaiban (máj, lép, csontváz) ellensúlyozza a glükocerebrozidáz kéthetenkénti intravénás infúziója. A megszakítás nélküli kezelés ezeket a szerveket egészséges állapotban tartja. 1 A sejttenyészetben géntechnológiával előállított enzimet egy lizoszomális receptor által felismert peptid hozzáadásával módosítják, hogy bejusson ezekbe az organellákba, ahol több strukturális makromolekulát lebont.
Ugyanezt a stratégiát sikeresen alkalmazták számos más lizoszómákra irányuló TES létrehozására. Ezek a kezelések nagyon hatékonyak e betegségek viscerális és csontos megnyilvánulásai ellen, bár a csont érintettségéhez gyakran nagyobb TES dózisokra van szükség. 2 Másrészt azok a betegségek, amelyeknek megnyilvánulása főként agyi, ezek a kezelések nem javulnak, mivel az infúzióval adott enzimek általában nem jutnak be a központi idegrendszerbe. 3
Lizoszomális betegségekben az összes csontelem deformációja (multiplex dysostosis) figyelhető meg, de csökken az ízületi mobilitás és a csontsűrűség is. Gaucher-kórban a csont hajlamos a csontvelőinfarktusra, rendkívül fájdalmas rohamként nyilvánul meg, és osteonecrosist eredményez (1. ábra). A csont érintettséggel járó lizoszomális betegségeket, amelyekre a TES rendelkezésre áll, vagy a klinikai vizsgálati szakaszban foglalják össze, az 1. táblázat foglalja össze.
Femoralis és tibialis nekrózis felnőtt betegeknél, akut fájdalmas rohamokkal. B. Az alsó végtagok MRI-je egy tizenöt éves Gaucher-kórban szenvedő fiúnál: a jobb sípcsont nekrózisa súlyos krónikus fájdalommal és progresszív. VS. Az alsó végtagok MRI-je ugyanazon fiúnál a B ábrán, hat hónapos TES (enzimpótló kezelés) után maximális dózisban (60 U/kg/2 hét) csökken a sérülések száma, klinikailag a fájdalom remissziója kíséri.
A piacon elérhető lizoszómás túlterhelési betegségek, csont érintettséggel és ezek enzimatikus helyettesítő terápiája (EST)
Hipofoszfatázia: enzimpótló terápia
A TES már régóta a retikulo-endotheliális rendszerhez kapcsolódó enzimekre és a lizoszómákra korlátozódik. A közelmúltban a kutatások más típusú enzimekre is kiterjedtek, amelyek aktivitása nem korlátozódik specifikus sejtorganellákra.
A hipofoszfatáziát (HPP) az ALP gén recesszív mutációi okozzák, amely nem szövetspecifikus alkalikus foszfatázt kódol. 4 A fenotípus spektrum széles, a "csont nélküli" magzatok halálos formáitól az enyhe formákig terjed, növekedési retardációval és csontfájdalommal jár, vagy csak korai fogvesztésre korlátozódik. A közbülső táblák különböző fokú kis méreteket tartalmaznak, metafízis-diszpláziával, és összetéveszthetők rachittel. Csonttörékenységük van, és nehézségeik vannak a törések megszilárdításában. A legtöbb betegnek krónikus csontfájdalma van, és ízületi szövődményekkel járhat, például meszes periarthritis és méhen kívüli meszesedések. A PPH elsősorban csontbetegség, következetlen szisztémás következményekkel, például hiperkalcémia, hiperkalciuria, hiperfoszfatémia vagy nephrocalcinosis. A kalcium-anyagcsere zavarai hatással lehetnek az izomra (krónikus izomfájdalom, gyengeség), valamint az idegrendszerre (görcsök). A PPH progresszív betegség; felnőttkorban diagnosztizálva jelentős tünetek jelentkeznek utólag gyermekkoruktól kezdve.