Új terápiás koncepciók kidolgozása a hasnyálmirigyrák NF kezelésében; B mint molekuláris
Susanne Sebens, Alexander Arlt, Heiner Schäfer, Általános Belgyógyászati Klinika, Molekuláris Gasztroenterológiai és Hepatológiai Laboratórium, Egyetemi Orvosi Központ Schleswig-Holstein Campus Kiel.
Az exokrin hasnyálmirigy-karcinóma még mindig nagyon nehéz és sikertelenül kezelhető daganat, ezért a rákkal kapcsolatos halálozások egyik leggyakoribb oka (1; 2). A késői diagnózis mellett ennek egyik fő oka e tumorok kifejezett kemorezisztenciája. A meglévő terápiák fejlesztésének egyik célja tehát a rezisztencia mechanizmusainak tisztázása és stratégiák kidolgozása ezek leküzdésére. Ennek új lehetőségeket kell eredményeznie a daganatsejtek citosztatikumok iránti érzékenységének döntő növelésére. Fontos mechanizmus, amellyel a tumorsejtek elkerülik a citosztatikus hatást, a programozott sejthalál (apoptózis) elleni átfogó védelem. Az apoptózis elleni védelem és a citosztatikumokkal szembeni rezisztencia kapcsán azonosított molekuláris determináns a nukleáris faktor kappa B (NF- κB).
Az NF-κB gátlása mint kemoszenzibilizációs stratégia
Az NF-κB farmakológiai gátlása tehát elfogadható stratégiát jelent a kemorezisztens daganatok citosztatikus terápiára való érzékenyítésére. Munkacsoportunk in vitro (10; 19; 20) és in vivo preklinikai tumoregér-modellek (21; 22) segítségével mutatta meg, hogy az NF-κB gátlásán keresztül a kemorezisztens hasnyálmirigy-karcinóma sejtek jelentősen Doxorubicin) szenzibilizálható, ami az apoptózis mértékének nagymértékben megnövekedésében tükröződik. Ezenkívül úgy tűnik, hogy az NF-κB gátlása a tumor vaszkularizációjának csökkenéséhez és következésképpen a tumor mikrokörnyezetének romlásához is vezet, így további daganatellenes hatás érhető el (21; 22).
NF-κB inhibitorok alkalmazása klinikai vizsgálatokban
Most számos olyan inhibitor létezik, amelyek megakadályozhatják az NF-KB aktiválódását az NF-KB jelátviteli út különböző pontjain. Mivel azonban ezeknek az anyagoknak a nagy része még kísérleti tesztelés alatt áll, az alábbiakban csak azokat a NF-κB inhibitorokat tárgyaljuk, amelyeket a klinikán már létrehoztak, vagy amelyeket klinikai vizsgálatokban alkalmaztak (1. ábra).