Umwelt-online 12 1,4-dihidroxi-benzol (hidrokinon) - (CAS-szám 123-31-9) (1)
12. 1,4-dihidroxi-benzol (hidrokinon)
(CAS-szám: 123-31-9)
(BArbBl. 3/97 68. o.)
A hidrokinon (HQ) jól felszívódik a gyomor-bél traktusból; A bőrön keresztüli felszívódás különféle fajokban bizonyított, és az embereknek az óránkénti expozíciós idő 1,6-2,5% -a [Bucks et al. 1988]; A humán szarurétegen végzett in vitro vizsgálat során 0,52 0,13 g/cm 2/h abszorpciós sebességet mértek [Barber és mtsai. 1995]. A kiválasztás körülbelül 90% -a gyorsan vizelettel megy végbe; az adagnak csak körülbelül 3% -a ürül a széklettel. A változatlan HQ kis mennyisége mellett főleg glükuronidokat és szulfátokat detektáltak a vizeletben.
A HQ genotoxikus hatásának mechanizmusát feltételezzük, hogy a HQ autokinoxidálódik p-benzokinonná egy félkinon gyök közbenső képződésével és a p-benzokinon félkinon gyökvé történő enzimatikus redukciójával [Greim 1994].
Egy újabb tanulmányban a hidrokinon-glükuronid in vitro képződésének sebességét úgy határozták meg, hogy patkányok, egerek és emberek májából származó mikroszóma frakciókat hasonlítottak össze. A képződési sebesség nagyjából összehasonlítható volt emberben (0,191 (0,011-0,281) nmol/mg fehérje/perc) és egerekben (0,218 nmol/mg fehérje/perc), de patkányokban szignifikánsan alacsonyabb (0,077 nmol/mg fehérje/perc) ). 1 ppm-es folyamatos benzol-expozíció (0,01 µM vérbenzoltartalomnak felel meg) kiszámításakor a következő állandósult állapotú hidrokinon-vérszinteket határoztuk meg: emberek 6,66-31,44 nM; Egér: 42,44 nM; Patkány: 17,99 nM [Seaton és mtsai. 1995].
Rengeteg adat áll rendelkezésre a HQ genotoxikus hatásainak kérdéséről (1. táblázat). Az Ames-tesztben a HQ negatív az S9 keverékkel és anélkül is, csak néhány kivétellel. Pozitív eredményt kaptunk a TA 1535 törzsnél S9 keverék nélkül. Pozitív eredményeket kaptunk minden emlős sejteken végzett in vitro vizsgálatban (génmutációk, kromoszóma-rendellenességek, DNS-károsodások).
Egy újabb, in vitro vizsgálatban [Dobo & Eastmond 1994] megerősítést nyert, hogy a HQ kromoszómatörésekhez, valamint kromoszóma veszteségekhez vezet a V 79 sejtekben. Valamennyi ponton mutagén hatásra eddig elvégzett in vivo teszt negatív volt (szőrfoltos teszt, recesszív letális teszt Drosophilán). Egyes kromoszóma- vagy DNS-károsodások vagy sejtciklus-rendellenességek vizsgálati rendszereiben intravénás beadás után (kromoszóma-rendellenességek/ivarsejtek, mikronukleusz-teszt/csontvelő, sejtciklus-gátlás/ivarsejtek, hiperploidia/ivarsejtek) és szájon át történő beadás után (mikronukleusz-teszt/csontvelő, DNS) -Egy szál megszakad
A DNS-adduktumokat in vitro izolált sejtrendszerekkel, különféle fajok szövetéből, peroxidáz aktivitással, például Zymbal mirigyből [Reddy et al. 1989] és a csontvelő [Greim 1994; Pathak és mtsai. 1995] kimutatták. Egy nőstény patkányokon végzett in vivo kísérletben 10 hetes 500 mg/testtömeg-kg/nap orális HQ-kezelés után (heti 5 napon; a 4. héten súlyos toxicitás miatt 200 mg/testtömeg-kg/nap-ra csökkent) gyenge DNS-addukt képződést mutat a Zymbal mirigy, de más szervekben, például a vese, a máj, a csontvelő vagy az emlőmirigyben; az adduktok azonban nem voltak azonosak az in vitro körülmények között nyertekkel [Reddy et al. 1989]. Ezzel szemben az egereknek benzol ip-adása (2 x 440 mg/testtömeg-kg/nap, 1-7 nap) ugyanazon 3 DNS-adduktumhoz vezetett a csontvelőben, mint az egér csontvelő in vitro kezelése HQ-val (250 µM).; 24 óra) [Pathak és mtsai. 1995].
A patkányok csontvelőjének alacsonyabb érzékenysége a hidrokinon iránt valószínűleg annak is köszönhető, hogy a glutationtartalom kétszer olyan magas, mint az egéré, és a kinonreduktáz aktivitásának 28-szoros növekedése patkányok sztrómasejtjeiben [Zhu és mtsai. 1995].
Összességében a rendelkezésre álló vizsgálatok azt mutatják, hogy a HQ klastogén hatása különösen fontos in vivo. A kromoszómakárosodás feltehetően a reaktív oxigéngyökök képződésének tudható be; a kromoszóma veszteségeket nyilvánvalóan más mechanizmusok okozzák, például az orsó készülék működésének zavara (kromoszóma fehérjékhez, például tubulinhoz való kötődés).
Rövid és hosszú távú vizsgálatok is rendelkezésre állnak a HQ karcinogén hatásainak kérdésében.
A kezdő doktori tanulmányokban a HQ nem mutat vagy csak nagyon gyenge tumor-elősegítő potenciált mutat: egyes esetekben a HQ elnyomja az iniciátor által okozott tumor fejlődését is. A májfókusztesztben a DEN-kezelés megkezdése után a HQ fokozott GGT-pozitív gócokhoz vezet [Greim 1994].
Hosszú távú vizsgálatokhoz két újabb, patkányokon és egereken végzett, szondázással vagy takarmányban történő beadással végzett vizsgálat áll rendelkezésre.
Még mindig vannak olyan régebbi, többnyire nem kellően dokumentált tanulmányok, amelyek nem felelnek meg a mai követelményeknek:
1953-ból származó etetési vizsgálatban 10 fiatal Sprague Dawley patkány/ivar és dózis (dózis: 0; 0,1; 0,5 vagy 1,0% HQ a takarmányban 103 hétig (kb. 66-660) mg/testtömeg-kg/nap) csak a kísérlet első hónapjában, a takarmányban lévő 0,5% HQ-tól az ideiglenes testtömeg-visszamaradásig A kísérlet végén végzett hematológiai és hisztopatológiai vizsgálatok nem voltak megállapítások [Greim 1994].
Egy másik etetési vizsgálatban [Lehman és mtsai. 1951] mindegyik 12-18 patkány/dóziscsoport 0 vagy 0,125-2,0% (kb. 80-1330 mg/testtömeg kg/nap) HQ-tartalmú táplálékot kapott 2 évig. Az első 6 hónap testtömeg-növekedése és 2 év utáni túlélési arány összehasonlítható volt az összes csoport kontrolljaival. Csak a 2% -os csoport állatainál jelentkeztek a gyomor-bélrendszeri fekélyek és a vesedaganatok fokozott előfordulásának jelei (nincsenek részletek).
6 hím Sprague-Dawley patkány kezelése 0,029% HQ-val az étrendben (kb. 20 mg/testtömeg-kg/nap) 9 hónapig, majd két hónapos megfigyelési periódus HQ-mentes étrenddel nem vezetett májcirrózishoz vagy májdaganatokhoz [ Miller és Miller 1948].
14 felnőtt patkány 9 héten keresztüli kezelése 5% HQ-val az étrendben (kb. 3300 mg/testtömeg-kg/nap) súlyos súlyvesztéshez (46%) és aplasztikus vérszegénységhez vezetett, amely a vérképző szervek atrófiájával kombinálódott. A máj, a lép, a zsírszövet és az izmok atrófiáját, valamint a felszíni fekélyeket és a gyomornyálkahártya vérzését is találták; Daganatok nem fordultak elő (Greim 1994). 20 mg HQ-tartalmú 10 mg-os koleszterin-pellet beültetése az egér hólyagjába (2 mg HQ/állat; kb. 100 mg/testtömeg-kg) 25 hét után A hólyag karcinóma előfordulása 6/19 (32%) volt, a kontroll állatokban (koleszterin pellet alkalmazása HQ nélkül) a hólyag karcinóma aránya 5/77 (6,5%), a hólyag karcinóma és Papillómák 9/77-ben (12%) [Greim 1994].
A fiatal kutyák 80 hetes orális kezelése HQ-val (16 mg/testtömeg-kilogramm/nap, 80 hét; 1,6 mg/testtömeg-kg/nap, 31 hét, majd 40 mg/testtömeg-kg/nap további 49 hétig) és Felnőtt kutyák HQ-val történő kezelése (100 mg/testtömeg-kg/nap orálisan) 26 hétig nem volt hatással [Carlson & Brewer 1953].
Három kohorszvizsgálat folyik a főhadiszállásnak kitett foglalkozású személyekről. Mindhárom vizsgálatban nem volt bizonyíték a HQ karcinogén hatására. A vizsgálatok informatív értéke azonban az elégtelen megfigyelési időszak (10 vagy 15 év) és a kohorszok elégtelen száma miatt nagyon korlátozott [Greim 1994].
A hátsó végtagok hiányzó vagy összeolvadt lábujjait és a hiányzó veséket szintén alacsony, 667 mg/kg vagy annál nagyobb gyakorisággal találták (nincsenek részletek). Ez a tanulmány tehát a HQ embriotoxikus hatására utal a még anyai szempontból nem mérgező tartományban [Kavlock 1990]. Mivel azonban a többi reproduktív toxikológiai vizsgálat nem adott utalást ilyen rendellenességekre, ezeket a megállapításokat nem tekintik relevánsnak az értékelés szempontjából.
A terhesség 6-15. Napján 300 mg HQ/testtömeg-kilogramm/nap adagolás az anyai toxicitás enyhe jeleihez vezetett az anyai toxicitás enyhe jeleihez (csökkent a testtömeg-növekedés és az élelmiszer-fogyasztás), és kissé csökkent a magzati átlag átlagos súlya. A vizsgált reproduktív toxikológiai paraméterek közül csak a magzati gerincoszlop variációinak száma növekedett szignifikánsan. A többi vizsgált dózis (30 vagy 100 mg/testtömeg-kg/nap) nem volt hatással [Greim 1994].
Egy két generációs vizsgálatban 30 Sprague-Dawley patkány/ivar, dózis és generáció naponta 0-at kapott; 15; 50 vagy 150 mg HQ/testtömeg-kg a gyomorcsővel legalább 10 hétig. A 150 mg/kg csoport több F0 és F1 szülője, valamint az 50 mg/kg csoport egy F0 szülője remegett az adagolás után. A HQ kezelés nem volt hatással a reproduktív toxikus paraméterekre [Greim 1994].
A HQ szoptatással történő beadása a vemhesség 6. és 18. napján (megölés a 30. vemhesség napján) 75 mg/kg-tól felfelé vezetett anyák toxicitásához nyulaknál (az élelmiszer-fogyasztás és a testsúlycsökkenés csökkenése; csak 150 mg/kg-nál szignifikáns) KGW). A külső rendellenességek, valamint a csontváz és a zsigeri rendellenességek és variációk előfordulási gyakorisága az utódokban nem különbözött szignifikánsan a kontroll értékektől. Csak a 150 mg/kg csoportban 3/125 vizsgált 2/15 alom magzatának volt mikrooftalmia, és a gerinc és a bordák hibáinak előfordulása, valamint a hyoid csont változásai enyhén, de nem szignifikánsan növekedtek. A legalacsonyabb, 25 mg/testtömeg-kg/nap dózisnak nem volt hatása patkókra vagy utódokra.
Ebben a tanulmányban gyenge embriotoxikus hatások csak az anyai toxikus tartományban jelentkeznek. A dózis meghatározására szolgáló előzetes kísérlet során a halálozás 300 mg/testtömeg-kg/nap dózisból következett be [Murphy és mtsai. 1992].
A hím CD patkányokon végzett domináns letális vizsgálatban 30-300 mg HQ/testtömeg kg/nap (5 nap/hét, 10 hét) adagolása a gyomorcsővel nem vezetett az ismétlésre mérgező paraméterek változásához [Greim 1994].
0,003 vagy 0,3% HQ adagolása a takarmányban (kb. 2 vagy 200 mg/testtömeg-kg/nap) 10 napig a megtermékenyítés előtt nem volt hatással a reproduktív toxikus paraméterekre patkányokban [Ames et al. 1965].
10 megtermékenyített patkánynál, akik összesen 500 mg HQ-t kaptak az étellel a vemhesség alatt (a megtermékenyítés után 22 nappal elpusztultak), nem jelentkeztek külső toxikus tünetek. A méh vizsgálatakor minden állatnál legalább 1 reszorpciót találtak, és az összes beültetés 26,8% -a reszorpcióval végződött. A 126 kontrollállat közül csak 40,8% mutatott legalább 1 felszívódást, és az összes beültetés 10,6% -a reszorbált [Telford et al. 1962].
54 bőrön keresztüli beadása; 210 vagy 810 mg HQ/testtömeg kg/nap a vemhesség 6. és 19. napja között 20 patkányon/dózis nem vezetett pozitív eredményeket a boncoláskor [CTFA 1980].