Volanesorsen - alkalmazás, hatás, mellékhatások sárga lista
A Volanesorsen (Waylivra®) hatóanyag egy antiszensz oligonukleotid, amelyet genetikailag igazolt familiáris chilomicronemia szindróma (FCS) kezelésére használnak. Az FCS egy nagyon ritka állapot, amely súlyosan megnövekedett trigliceridszintet okoz, amely a hasnyálmirigy-gyulladás magas kockázatával jár.
Alkalmazás
A Volanesorsen hatóanyagot a genetikailag megerősített familiáris chilomicronemia szindróma (FCS) szupportív kezelésére (a diéta mellett) alkalmazzák, magas hasnyálmirigy-gyulladás kockázatával azoknál a betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően diétára és trigliceridszint-csökkentő terápiára.
Alkalmazás típusa
A Volanesorsent előretöltött fecskendőként engedélyezik a német piacon, és szubkután injekciózzák. A hatóanyag beadható a hasba, a combba és a felkar külső oldalába.
gyógyszertan
Farmakodinamika (hatás)
A Volanesorsen, a második generációs 2'-O- (2-metoxi-etil) (2'-MOE) antiszensz oligonukleotid (ASO) az Apolipoprotein C-III (ApoC-III) inhibitora. Az úgynevezett DNS-szerű antiszensz gyógyszer képes megakadályozni a betegség folyamatában részt vevő vagy ezért felelős fehérjék képződését.
Az antiszensz gyógyszerek az RNS egy meghatározott szekvenciájához kötődnek, és egy RNáz H1 nevű, természetben előforduló celluláris enzim hatására lebontják az RNS-t. Ez a mechanizmus lehetővé teszi az antiszensz gyógyszerek számára, hogy szelektíven gátolják egy adott betegséggel összefüggő fehérjét.
A volanesorsen nagyon specifikusan kötődik az ApoC-III hírvivő RNS-jéhez (mRNS), és ezáltal ennek az mRNS-nek a lebomlásához vezet, ami tovább gátolja az ApoC-III transzlációját, amely a triglicerid-clearance gátlásaként működik. A hatóanyag nagyon stabil és meghosszabbított szöveti felezési ideje lehetővé teszi heti injekcióval történő beadását. Az ApoC-III egy olyan fehérje, amely túlnyomórészt a májban termelődik és központi szerepet játszik a triglicerid metabolizmusban.
Antiszensz gyógyszerként a volanesorsen nem metabolizálódik a CYP450 rendszerben, és minimális a kockázata annak, hogy kölcsönhatásba lépjen azokkal az anyagokkal, amelyeket ezen úton metabolizálnak.
Az RNS központi szerepet játszik az összes gén expressziójában. Mivel az RNS-ben minden szekvencia felismerhető komplementer bázispárosítással, a szintetikus oligonukleotidok és az oligonukleotid-utánzók általános stratégiát kínálnak a betegséggel összefüggő folyamatok ellenőrzésére. Két antiszensz megközelítés létezik az expresszió szabályozására a celluláris RNS-ek felismerésével:
- egyszálú antiszensz oligonukleotidok és
- Duplex RNS-ek.
A Volanesorsen egy példa az antiszensz technológiára. Az FCS esetében a lipoprotein lipáz (LPL) enzim funkciója károsodott, ennek következtében a betegek triglicerid értéke nagyon magas (> 10 mmol/l [880 mg/dl]). Ennek eredményeként az FCS az akut és potenciálisan halálos pancreatitis kockázatával jár.
Farmakokinetika
Abszorpció
A maximális plazmakoncentrációt általában 2–4 órával a szubkután injekció után érik el. A volanesorsen abszolút biohasznosulása körülbelül 80 százalék volt egyetlen szubkután injekció után (ennek valójában nagyobbnak kell lennie, mivel a meghatározáshoz 0-24 órás AUC-t használtak, és a volanesorsen felezési ideje> 2 hét).
terjesztés
Szubkután injekció után a volanesorsen gyorsan és széles körben eloszlik a szövetekben. Az eloszlás térfogata stabil állapotban 330 volt. A Volanesorsen magas, koncentrációtól független plazmafehérje-kötődésnek van kitéve (> 98 százalék), és in vitro vizsgálatokban nem szubsztrátja vagy gátlója a P-GP, BCRP, OATP1B1 és -1B3, BSEP vagy OCT1 és -2.
Biotranszformáció
A Volanesorsen nem szubsztrátja a CYP enzimeknek. A szövetben az endonukleázok lebontják rövidebb oligonukleotidokká, amelyeket aztán exonukleázok szubsztrátként tovább metabolizálnak.
In vitro vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a volanesorsen nem gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 és CYP3A4 hatását, és nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6 és CYP3A4.
megszüntetése
Az elimináció mind a szövetek anyagcseréjével, mind a vesén keresztül ürül. A kiindulási anyag vizeletben való visszanyerési aránya alacsony (az injekció beadását követő 24 órán belül a szubkután beadott dózis kevesebb mint 3 százaléka). Az alapanyag és a rövidebb láncú metabolitok (penta-, hexa- és heptamer) a vizeletben található oligonukleotidok mintegy 26, illetve 55 százalékát tették ki. A terminális felezési idő körülbelül 2–5 hét a szubkután injekció után.
Az állatmodellben a volanesorsen eliminációja nagyon lassan, főként a vesén keresztül történt. Ez azt mutatja, hogy a gyors plazma-clearance elsősorban a szövetfelvételnek köszönhető. Emberekben mind a volanesorsent, mind a rövidebb oligonukleotid metabolitokat (főleg 3 'vagy 5' deléciókból származó heptamer metabolitokat) kimutatták a vizeletben.
Linearitás/nem-linearitás
Egyszeri és többszöri adagolás után a volanesorsen Cmax-értéke egészséges egyéneknél dózisarányos volt a 100–400 mg-os dózistartományban, míg az AUC ebben a tartományban valamivel többet nőtt, mint a dózis. Körülbelül 3 hónap szükséges az egyensúlyi állapot eléréséhez.
adagolás
Az ajánlott kezdő adag 285 mg 1,5 ml oldatos injekcióban, szubkután, hetente egyszer, 3 hónapig. 3 hónap elteltével az adagolás gyakoriságát kéthetente 285 mg-ra kell csökkenteni.
Ha hat hónap kezelés után a válasz nem megfelelőnek minősíthető, ha a vérlemezkeszám a normális tartományba esik, az adag gyakorisága heti egyszer 285 mg-ra emelhető. Ha a heti egyszeri magasabb 285 mg-os adag 9 hónap elteltével nem eredményez jelentős további triglicerid-csökkenést, akkor az adagot kéthetente ismét 285 mg-ra kell csökkenteni.
A teljes adagolási ajánlások megtalálhatók a termékismertetőben.
Mellékhatások
A volanesorsen alkalmazásakor a következő mellékhatások nagyon gyakoriak:
- Thrombocytopenia
- Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók.
Interakciók
Klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Nem várható klinikailag releváns farmakokinetikai kölcsönhatás a volanesorsen és a gyógyszer transzporterek, valamint a citokróm P450 (CYP) enzimek szubsztrátjai, induktorai vagy inhibitorai között.
Ellenjavallat
A Volanesorsen nem alkalmazható:
- A hatóanyaggal szembeni túlérzékenység
- Krónikus vagy okozati okokból tisztázatlan thrombocytopenia (9/l vérlemezke).
Terhesség/szoptatás
Nincsenek adatok a volanesorsen terhes nőknél történő alkalmazásáról. Az állatkísérletek nem jelzik a reprodukciós képesség közvetlen vagy közvetett károsodását.
Óvintézkedésként a gyógyszer nem alkalmazható terhesség alatt.
Döntést kell hozni arról, hogy meg kell-e szakítani a szoptatást, vagy el kell-e hagyni a Volanesorsen-kezelést, vagy meg kell-e szakítani a kezelést. Figyelembe kell venni a szoptatás előnyeit a gyermek számára és a terápia előnyeit a nő számára.
Vezetési képesség
A Volanesorsen nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
További információk a megfelelő szakinformációkban találhatók.
Használati útmutató
A vérlemezkék kontrollja és a dózis beállítása
Ha a vérlemezkeszám kevesebb, mint 140 × 10 9/l a kezelés megkezdése előtt, körülbelül egy héttel később el kell végezni egy újabb meghatározást. Ha a vérlemezkeszám egy második meghatározás során 140 × 10 9/l alatt marad, a Volanesorsen-terápiát nem szabad elkezdeni.
A terápia megkezdése után a vérlemezkeszámot legalább kéthetente ellenőrizni kell, a meghatározott értékektől függően. A terápia végrehajtását és monitorozását a laboratóriumi értékeknek megfelelően kell adaptálni, amint az a szakorvosi tájékoztatóban található.
Ha a terápiát súlyos thrombocytopenia miatt hagyták abba, gondosan meg kell fontolni, hogy a kezelést újra kell-e kezdeni, még akkor is, ha a thrombocytaszám ismét ≥ 100 × 10 9/l.
Alternatívák
A Volanesorsen triglicerid gátlót ugró innovációnak kell tekinteni. Ez az egyetlen gyógyszer, amelyet eddig engedélyeztek a familiáris chilomicronemia szindrómában (FCS) szenvedő betegek kezelésére.