A COPD nemcsak tüdőbetegség
Klemmer, Andreas; Vogelmeier, Claus Franz
A krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegek inhomogén kollektívát képviselnek, elvben a társbetegségek megfelelő kezelése pozitívan befolyásolhatja az érintettek lefolyását és prognózisát.
A COPD az egyik nagyon gyakori krónikus betegség, egyre gyakoribb. Az inhalációs noxae hosszú távú expozíciója (az iparosodott országokban főleg a dohányfüst) a légutak gyulladásos reakcióját eredményezi, amely obstruktív szellőzési rendellenességhez vezet, amely nem teljesen visszafordítható. Ugyanakkor általában emphysema alakul ki. Hypoxiával és hiperkapniával vagy anélkül fellépő légzési elégtelenség alakulhat ki. Az elmúlt években bebizonyosodott, hogy a betegség lefolyása nagyon változó, és hogy a COPD-betegek nagyon inhomogén betegcsoportot képviselnek.
Végül, de nem utolsósorban számos olyan betegség, amelyek túl gyakran társulnak a COPD-hez, nagymértékben meghatározzák a betegség lefolyását és prognózisát. A társbetegségek növelik a COPD-ben szenvedők halálozását, és a kórházi felvételek arányának növekedéséhez is vezetnek (1, 2). Ez utóbbi a kezelési költségek jelentős növekedéséhez vezet (3).
Egy nagy megfigyelési vizsgálat (2) 1664 COPD-s beteggel és átlagosan 51 hónapos megfigyelési periódus 79 társbetegséget azonosított. A nyomon követés során 671 beteg (kb. 40 százalék) halt meg. A halálok oka 551 betegnél volt meghatározható (82 százalék): 49 százalékuk légzőszervi betegség, 42 százaléka nem légzőszervi betegség következtében halt meg.
Összefoglalva: a megfigyelt társbetegségek közül 15 szignifikánsan gyakrabban fordult elő az elhunyt betegek csoportjában. A "komorbidoma" kifejezést először a kiadvány hozta létre.
A COTE indexet (CO-morbidity TEst) a tanulmány eredményei alapján dolgoztuk ki. A már megállapított BODE-indexdel (4) kombinálva a COPD okozta mortalitás-
Becsülje meg a beteget.
Vanfleteren és mtsai. (5) 13 releváns társbetegség jelenlétét vizsgálta összesen 213 COPD-ben szenvedő betegnél. Szinte mindegyikben (97,7 százalék) legalább egy releváns társbetegség megtalálható.
Ha több társbetegség volt, öt különböző csoport vagy klaszter alakult ki. COPD-s betegek:
- kevés társbetegség (n = 67)
- szív- és érrendszeri betegségek (n = 49)
- Cachexia (n = 44)
- anyagcsere-betegségek (n = 33)
- mentális betegségek (n = 20), például szorongásos rendellenességek és depresszió. A szívrohamok aránya is megnőtt.
A társbetegségek etiológiája
A társbetegségek etiológiája COPD-ben szenvedő betegeknél nagyon összetett és eddig csak részben érthető. Csak bizonyossággal mondható el, hogy ez egy többtényezős esemény. A következő pontok magyarázhatják más betegségek magas prevalenciáját COPD-s betegeknél:
Különösen a citokinek játszanak jelentéktelen szerepet számos betegség kialakulásában (mint például az izmok kimerülése, fogyás, csontritkulás, II. Típusú diabetes mellitus és vérszegénység) (13–18). Vitatott, hogy a gyulladás elsősorban a tüdőben keletkezik-e, majd szisztémás következményekhez vezet-e, vagy a COPD-t elsősorban generalizált gyulladásos betegségnek lehet-e tekinteni, amely tüdő-megnyilvánulásokhoz is vezet (19, 20).
Ha valaki a COPD-t elsődlegesen generalizált gyulladásos betegségnek tekintené, ez azt jelentené, hogy a jövőben a terápiás hangsúly nem csak a tüdőre, hanem generalizált gyulladásra összpontosul. A PDE4 gátló roflumilast, a COPD kezelésére szolgáló egyik újabb gyógyszer, ezen a ponton kezdődik.
- Hypoxia/hiperkapnia: Sok COPD-s betegnél betegségük során légzési elégtelenség alakul ki, ami hipoxia kialakulásához vezet hyperkapniával vagy anélkül. Különösen a szervek krónikus alulellátottsága járulhat hozzá más betegségek kialakulásához vagy előrehaladásához. Kimutatható az is, hogy a hipoxia elősegíti a gyulladásos citokinek, például a TNF-α felszabadulását, és ezért a szisztémás gyulladásra is hatással lehet (21).
A COPD terápiái a társbetegségekre gyakorolt hatással
Kortikoszteroidok: Az inhalációs szteroidok az elsőként választott gyógyszerek közé tartoznak súlyos és nagyon súlyos COPD esetén, gyakori exacerbációkkal; csak hosszú hatású hörgőtágítóval kombinálva alkalmazhatók. Ilyen körülmények között a tüdő működésének, az életminőség javulásának és az exacerbáció gyakoriságának csökkenéséhez vezetnek (22). Másrészt az inhalálható szteroidok alkalmazása a tüdőgyulladás fokozott gyakoriságával jár. (23) Néhány megfigyelési tanulmány azt sugallja, hogy az inhalációs szteroidok alkalmazása COPD-s betegeknél a szisztémás gyulladás jelentős csökkenéséhez vezethet (24).
A szisztémás szteroidokkal történő terápia csak COPD-ben engedélyezhető rövid távú terápiában, súlyosbodás esetén; A hosszú távú terápia megnövekedett mellékhatásokhoz vezet, és számos társbetegségre is negatív hatással van. Egy jelenlegi tanulmány alapján a GOLD Initiative öt napos terápiát javasol mérsékelt vagy súlyos exacerbáció esetén.
Hörgőtágítók: Béta-2 utánzó és antikolinerg szereket alkalmaznak inhalációs hörgőtágítóként a COPD terápiában. Mindkét gyógyszercsoport csökkenti a nehézlégzést, javítja az életminőséget, növeli az ellenálló képességet (25, 26) és csökkenti az exacerbáció mértékét: azonban a szisztémás gyulladásra gyakorolt hatásuk nem egyértelmű (27, 28).
PDE4 inhibitor: A Roflumilast az egyetlen jelenleg rendelkezésre álló PDE4 inhibitor, amelyet COPD kezelésére engedélyeztek. Ez jelentősen csökkenti az exacerbáció gyakoriságát (29). A releváns mellékhatások közé tartozik a hasmenés, émelygés, hasi fájdalom és fogyás. Mivel a roflumilasztnak szisztémás hatásmódja van, egyes kísérő betegségekre is pozitív hatás várható. Kimutatható volt, hogy a II. Típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a roflumilast-terápia a HbA1c érték jelentős csökkenését eredményezte (30). Az állatmodell további vizsgálatai azt mutatták, hogy a foszfodiészteráz 4 gátlása esetleg pozitív hatással lehet a társbetegségekre is, például az oszteoporózisra és az izomsorvadásra (31).
Teofillin: A metilxantin-teofillint évtizedek óta használják obstruktív légúti betegségek kezelésére. Hatásmechanizmusa összetett; a foszfodiészterázok nem specifikus gátlása és az adenozin receptor antagonizmusa mellett központi légzési stimulációról is szó esik. Hörgőgörcsoldó és gyulladáscsökkentő hatása van. Kimutatták, hogy a teofillin képes csökkenteni a tüdő neutrofil gyulladását (32); azonban a szűk terápiás tartomány és sok releváns mellékhatás a teofillint a COPD terápiás ágensévé degradálta, a 2.-3. Egyelőre nem tudni, hogy a teofillin pozitívan befolyásolja-e a COPD társbetegségeit.
Tüdőmennyiség-csökkentés: Inhomogén tüdőemphysemában szenvedő betegeknél a tüdő emphysematous részeinek túlzott felfúvódása a kevésbé túlfújt tüdőrészek összenyomódásához vezet. Ezen túlfújt részek eltávolítása a kevésbé túlzott részek jobb szellőzéséhez és a légzés megtakarításához vezethet. Cooper és mtsai. (33) be tudta mutatni, hogy a kiválasztott betegek részesülhetnek ebben a terápiában. A műtéti beavatkozás mellett intervenciós eljárások (például szelepek vagy tekercsek endoszkópos beültetése, polimerizáló hab vagy termikus ablációs eljárások) is elérhetőek.
Meg kell azonban jegyezni, hogy csak néhány COPD-s beteg jogosult a tüdőmennyiség csökkentésére, függetlenül attól, hogy műtéti vagy intervenciós jellegű-e; számos releváns szövődmény továbbra is fennáll. Kimutatták azonban, hogy a betegek nemcsak a légzőrendszerből profitálnak, hanem a BMI, az anyagcsere-helyzet (34), az oszteoporózis aránya, az ellenálló képesség, az életminőség és a hosszú távú túlélési arány szempontjából is (35.
A COPD-t érintő társbetegségek terápiája
Statinok: A HMG-CoA reduktázt számos betegség kezelésére alkalmazzák, mint például a diszlipoproteinémia és az arterioszklerotikus típusú betegségek (CHD, PAOD). Ezenkívül bebizonyosodott, hogy a sztatinoknak számos más antioxidáns, gyulladáscsökkentő és immunmoduláló hatása van (36). Állatkísérletekben kiderült, hogy a sztatinok csökkentik a cigarettafüst által kiváltott emfizéma kialakulását (37). Ezért ésszerű feltételezni, hogy a sztatinok pozitív hatással lehetnek a COPD-re és annak társbetegségeire is. Miután egy sor megfigyelési tanulmány azt sugallta, hogy a COPD-ben szenvedő betegek sztatin-terápiája csökkenti az exacerbációs arányt (38–41), ezt egy nagy randomizált, prospektív, placebo-kontrollos vizsgálat (STATCOPE) nem tudta megerősíteni (42). ).
A sztatinok pozitív hatással lehetnek a COPD társbetegségekre, például a cukorbetegségre, az oszteoporózisra és a tüdőrákra (43). Mivel azonban a sztatinoknak is vannak releváns mellékhatásai, különösen a vázizmokra, a jelenlegi adatok alapján a COPD-s betegeknél nem szabad kritikátlanul alkalmazni a sztatinokat.
Béta-blokkolók: Mind a nem szelektív, mind a szelektív béta-blokkolók nélkülözhetetlen terápiás lehetőségek a szív- és érrendszeri betegségek (hipertónia, CHD, szívelégtelenség) kezelésében. Mindazonáltal ellenjavallt obstruktív légzőszervi megbetegedésekben, például hörgő asztmában, mivel kiválthatják a hörgőgörcsöt.
Hosszú ideig vitatták, hogy a béta-blokkolók alkalmazhatók-e szívbetegségben szenvedő COPD-s betegeknél. Az sem volt világos, hogy a béta-blokkolók szelektivitása milyen szerepet játszik. Eddig nincs arra utaló jel, hogy a béta-blokkolókkal végzett kezelés káros lehet a COPD-s betegek számára; Egy nemrégiben készült tanulmány még azt is kimutatta, hogy a COPD-betegek, akiket szívelégtelenség miatt béta-blokkolóval kezeltek, egyértelműen részesültek ebben a terápiában, függetlenül az alkalmazott béta-blokkoló szelektivitásától (44).
ACE-gátlók/angiotenzin II-antagonisták: Az ACE-gátlók vagy az angiotenzin II-antagonisták fontos terápiás szerek a szakterület terápiájában. Magas vérnyomás, CHD és szívelégtelenség, cukorbeteg nephropathiában szenvedő betegeknél is alkalmazzák. COPD-s betegeknél bizonyíték van arra, hogy az ACE-gátlók vagy az angiotenzin II-antagonisták csökkentik az exacerbáció mértékét és a mortalitást (38). Ennek oka lehet az a tény, hogy az angiotenzin II-nek proinflammatorikus hatása van, és hogy ennek az enzimnek a gátlása szintén pozitív hatással lehet a COPD-re (45). A COPD-betegek ACE-gátlókkal vagy angiotenzin II-antagonistákkal történő kezelésére vonatkozó általános ajánlás megfogalmazása érdekében az adatok jelenleg még túl kicsiek; további vizsgálatokra van szükség.
Trombocytaaggregáció-gátlók: A thrombocytaaggregáció-gátlókat, például az acetilszalicilsavat (ASA) vagy a klopidogrelt vagy a prasugrelt számos ateroszklerotikus társbetegségre, például CHD-re vagy PAOD-ra alkalmazzák, különösen a stent beültetése után. Az elmúlt években számos tanulmány kimutatta az ASA bizonyos pozitív hatásait a különféle rákos megbetegedések előfordulására (46).
Ezért nyilvánvaló lenne megvizsgálni az ASA COPD-re gyakorolt hatását, különösen azért, mert az ASA-nak, mint a ciklooxigenáz-1 inhibitorának is van bizonyos gyulladáscsökkentő hatása. Érdekes módon az erre vonatkozó adatok gyérek. Harrison és munkatársai tanulmánya. (47) képes volt kimutatni, hogy a COPD exacerbációjának összefüggésében a thrombocytosis mind a kórházi, mind az egyéves halálozással együtt jár. Az acetilszalicilsavval vagy klopidogrellel kezelt betegeknél az egyéves mortalitás szignifikánsan csökkent, de nem
A kórházon belüli mortalitás kimutatható. Azt kell azonban mondani, hogy az ebben a kohortos vizsgálatban részt vevő 1343 beteg közül csak 157-nek volt releváns thrombocytosis.
PPAR agonisták: A peroxiszóma proliferátorral aktivált receptorok (PPAR) az intracelluláris receptorok csoportja, amelyek transzkripciós faktorokként működnek és számos gén szabályozását szabályozzák; releváns szerepet játszanak a COPD néhány társbetegségében, mint például a cachexia és az izomsorvadás (48). Részt vesznek a szisztémás gyulladásos folyamatok szabályozásában is. A PPAR agonistaként működő gyógyszerek a fibrátok és a tiazolindinonok (például roziglitazon).
Jelenleg nincsenek olyan vizsgálatok, amelyek megvizsgálnák a PPAR agonisták hatásait COPD-s betegeknél; azonban a jövőben egy napon ezek a gyógyszerek érdekes jelöltek lehetnek az inhalációs terápiában.
Összegzés és kilátások
- COPD-ben szenvedő betegeknél a társbetegségek releváns tényezők, amelyek jelentősen rontják a beteg életminőségét és a betegség prognózisát, és a kezelési költségek jelentős növekedéséhez is vezethetnek.
- A COPD-ben szenvedő betegeket rendszeresen és alaposan ellenőrizni kell a társbetegségek szempontjából.
- Minden ismert társbetegséget az irányelvek szerint kell kezelni.
- A társbetegségek kialakulásához vezető összefüggések rendkívül összetettek, és csak részben érthetők meg.
- A COPD-ben szenvedő betegek egy részében kimutatható szisztémás gyulladás jelentősen hozzájárulhat a társbetegségek kialakulásához vagy előrehaladásához, és lehetséges terápiás megközelítéseket kínál. Ezért van értelme, hogy a terápia jövőbeli formái ezen a ponton kezdődnek.
- A jövőbeni szisztémás gyulladáscsökkentő terápia lehetséges céljai az NF-κΒ vagy a p38-MAPK gátlása lehetnek. Mindkét fehérje alapvető szerepet játszik a szisztémás gyulladásos folyamatokban; A lehetséges inhibitorok jelenleg számos betegség (49–51) esetében fejlesztés alatt állnak vagy klinikai vizsgálatokban vannak. ▄
Dr. med. Andreas Klemmer,
Prof. Dr. med. Claus Franz Vogelmeier
A tüdőgyógyászattal foglalkozó belgyógyászati klinika, a GieЯeni és Marburgi Egyetemi Kórház, Marburg, a Német Tüdőkutató Központ (DZL) tagja
Összeférhetetlenség: Az összeférhetetlenségi nyilatkozatot meg kell tenni
A szerkesztőségi határidő nem volt elérhető.