A gyógyszer-rezisztens kezelésére alkalmazott ketogén étrend
1 A müncheni Műszaki Egyetem Gyermekklinikája és Poliklinikája Schwabing Gyermekkórház (biztos-vezető: Dr. JK Peters egyetemi tanár - Prof. Dr. JK Peters) Ketogén étrend gyógyszerrezisztens epilepsziák és anyagcserezavarok kezelésére gyermekkorban Gisela Maria szerető A Műegyetem Orvostudományi Karának teljes példánya München orvosi doktori fokozat megszerzéséhez jóváhagyott disszertációt. Elnök: egyetem-prof. Dr. D. Neumeier Az értekezés vizsgálója: 1. Priv.-Doz. Dr. F. A. M. Baumeister 2. Univ.-Prof. Dr. J. J. Hauner A disszertációt a Müncheni Műszaki Egyetemen nyújtották be, és az Orvostudományi Kar elfogadta.
2 A betegség feladat. Lisa, Frederic, Luka, Caoiligh, Peter, Nicolas, Paul, Xenia, Florian, Jannick, Julian, Duje és Eleni, valamint szüleik, valamint szüleik számára, akiktől annyit tanultam. 2
4 TARTALOM I. Felépítés 4 II A táblázatok felsorolása 11 III Az ábrák felsorolása 12 A BEVEZETÉS 13 1 A ketogén étrend (KD) meghatározása 13 2 A doktori értekezés célkitűzései 13 B A KD ÁTTEKINTÉSE 14 1 A KD TÖRTÉNETE 14 2 A KD BIOKÉMIAI ÉS ÉLETTANI ALAPJAI Keton testek fiziológiája Ketogenezis A ketogenezis szabályozása Ketonemia A keton testek agyi anyagcseréje és ketolízis 24 3 KD MECHANIZMUSAI 24 4 KD METABOLIZMUS HIBÁKBAN Glükóz transzporter defektus Piruvát dehidrogenáz hiány A légzési lánc rendellenességei I komplex hiány Lafora-Fructo-Fructase betegségben 30 5 KD FARMAKORESZTISZTIKUS EPILEPSZIÁBAN A farmakorezisztens epilepszia meghatározása Az új görcsoldók jelentősége a farmakorezisztens epilepsziában Lamotrigin Oxcarbazepine Topiramate Levetiracetam Felbamate 34 4
5 5.3 A KD hatékonysága farmakorezisztens epilepsziában KD Rett-szindrómában 37 6 A KD ellenjavallatai Metabolikus hibák Egyéb ellenjavallatok Diagnosztika 41 7 A KD teljesítménye refrakter epilepszia esetén A KD klasszikus KD formái és számítása der KD Metabolikus hibák esetén glükóz transzporter hiba piruvát dehidrogenáz hiány Légzőszervi lánc hibák 54 8 KD MELLÉKHATÁSAI ÉS KOMPLIKÁCIÓI Mellékhatások és szövődmények a beállítási szakaszban A ketózis késleltetett megjelenése Hipoglikémia Apátia Hányinger és hányás Dehidráció Az étkezés megtagadása mellékhatásokkal és szövődményekkel Zavarok a kalcium-foszfátban és a csontanyagcserében
6 8.2.2 Növekedés és súlygyarapodás Gasztrointesztinális mellékhatások Székrekedés Étel visszautasítása Éhes érzés Hasnyálmirigy-gyulladás Metabolikus mellékhatások Metabolikus acidózis Hyperlipidemia Hematológiai mellékhatások Nephrolithiasis és nephrocalcinosis Szív mellékhatások A QT idő megnyúlása Cardiomyopathia A bazális ganglionok károsodása 66 9 69 1 Háttér 69 2 69. cél 3 3 69. módszer
7 A karnitin-metabolizmus változásai a KD alatt és súlygyarapodás Szívmellékhatások A QT idő meghosszabbodása Kardiomiopátia Vese mellékhatások Kreatinin-karbamid húgysav Kalcium/kreatinin hányados Nephrolithiasis és nephrocalcinosis Sav-bázis egyensúly Vérgázok Laktát Kalcium-foszfát és csontanyagcsere Kalcium-foszfát D-vitamin Parathyreoid hormon 93 7
8 4.6.5 Prokollagén-1-peptid kollagén térháló kötések zsíranyagcsere koleszterin és a trigliceridek szabad zsírsavak fehérje anyagcserét Albumin Total Protein glükóz metabolizmusa endokrin változások Pajzsmirigy kortizol Szemészeti mellékhatások hepatológiai Side Effects GPT és γgt Bilirubin Kolinészteráz Ammónia vitaminok és nyomelemek B-vitamin Folsav ferritin Copper Kálium Magnézium Elektrolit-nátrium Magnézium Elektrolit Mellékhatások Fertőzésre való hajlam és vérzési hajlam Vérkép Alvadási megbeszélés 103 8
9 G GYAKORLATI PROBLÉMÁK a KD hátterében Célkitűzések A betegek eredményei Megbeszélés 108 H ÉLET MINŐSÉGE A KD KÖZÖTT Háttér Célkitűzések Metódus A betegek Eredmények Vita 113 A GLKÓZ TRANSPORTER HIBÁJÁNAK KD KEZELÉSE KD háttérrel és Célokkal Esettanulmány Vita 116 Háttér és objektív esettanulmány-megbeszélés 118 K LÉGZŐ LÁNC-HIBÁK KEZELÉSE KD-vel Háttér- és objektív esettanulmány-vita 120 9
10 L A RETT SZINDRÓMA KEZELÉSE KD háttérrel és objektív esettanulmány megbeszélés 122 M PROPOFOL INFÚZIÓ SZINDRÓMA A KD TÁRSULÁSÁBAN Háttér és Objektív Esettanulmány Vita 125 N ÖSSZEFOGLALÓ 126 O IRODALOM 128 P KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
12 III. ÁBRÁK FELSOROLÁSA ábra ábra ábra ketontestek ábra ketogenezis ábra ábra ketogenezis ábra ábra keton test agyi anyagcsere és ketolízis ábra glükóz hipometabolizmus epileptogén agyterületeken ábra napi rendje ketogén étrendben lévő gyermeknek ábra ketogén reggeli, ebéd és vacsora Fig publikációk a ketogén étrendről Ábra: A ketogén étrend eredményessége különféle vizsgálatokban ábra: hossz növekedés a ketogén étrend alatt ábra: BMI változás a ketogén étrend alatt ábra kérdőív a ketogén étrend gyakorlati problémáiról ábra kérdőív az élet elégedettségéről ábra ábra az életminőség általános pontszámának változása a ketogén étrend alatt ábra a laktát koncentráció változása a ketogén étrend alatt légzési lánc hibás gyermek 12
20 3a ábra: Inzulin: Glucagon TG 1 KK Hepatocyta 5 Gly 3 FS 4 KK LP Glc FS Blood FS TG 2 Lipocyta 3a ábra: Ha a glükagon/inzulin hányada normál étrend alatt alacsony, akkor a hepatociták zsírsavai (FS) trigliceridekké alakulnak (TG) beépítve (1). A TG-t lipoproteinek (LP) segítségével a lipocitákba szállítják és ott tárolják. Az inzulin gátolja a lipocitákban a hormonérzékeny lipázt (2) és ezáltal az FS felszabadulását. Ha az inzulinszint magas, a glükóz (Glc) glikogénként (Gly) tárolódik a hepatocitákban (3), és glikolízissel lebontja az energiát. A kapott acetil-CoA a zsírsav bioszintézisébe áramlik (4), mivel az acetil-CoA karboxilázt az inzulin aktiválja, és így több malonil-CoA, a zsírsav bioszintézis szubsztrátja képződik. Az acetil-CoA-ból származó ketontestek (KK) szintézisét az inzulin gátolja (5). Ezenkívül a növekvő malonil-CoA szint gátolja a karnitin-palmitoil-transzferáz 1-et és ezáltal a mitokondriális membránon átmenő zsírsavtranszportot, ami a ketogenezis előfeltétele (lásd 2. ábra). 20
21 3b ábra: Inzulin: Glucagon TG Ac-CoA 6 7 KK Hepatocyta Gly FS KK LP Glc FS Blood FS TG 2 Lipocyta 3b ábra: Ha éhes vagy ketogén étrend esetén magas a glükagon/inzulin hányados, akkor a hormonérzékeny lipáz (2 ) és a zsírsavak aktiválódnak a trigliceridekből. A hepatocitákban az FS-t karnitin hordozók segítségével szállítják a mitokondriumokba. A karnitin-palmitoil-transzferáz 1 gátló hatású malonil-CoA szintje alacsony ilyen körülmények között, mivel a keletkezéséért felelős acetil-CoA karboxilázt a glükagon gátolja. A mitokondriumokban az FA-t ß-oxidációval (6) lebontják acetil-CoA-vá (Ac-CoA). A ketontesteket az acetil-CoA-ból szintetizálják a HMG-CoA cikluson keresztül (7) (lásd 2. ábra), amelynek enzimei ilyen körülmények között aktiválódnak. 21.
26 5. ábra: Glükóz hipometabolizmus epileptogén agyterületeken 5. ábra: Ebben a jobb oldali temporális lebeny epilepsziában szenvedő 6 éves fiú PET képében az epileptogén agyterületek kék színűek, ami megfelel a csökkent glükóz metabolizmusnak. A keton testek általi zavart glükóz-anyagcsere elkerülése és kompenzálása, mint az agyi energia-anyagcsere alternatív szubsztrátja, valószínűleg a ketogén étrend egyik fő mechanizmusa (Janigro 1999, 230. o.). A folyamatban lévő egyéb hatásmechanizmusok a neuronok ingerlékenységének csökkentése, például az ioncsatornák (pl. ATP-érzékeny K + csatorna) befolyásolásával (Janigro 1999, S; Schwartzkroin 1999, 173. o.), A neurotranszmitterek területén bekövetkező változások, különösen A GABA és a glutamát (Schwartzkroin 1999, S), az idegsejtek membránjának megváltozott lipidösszetétele (Stafstrom 1999, 252. o.), csökkentette az inzulinhatást az idegsejtek ingerelhetőségére (Schwartzkroin 1999, 175. o.) és a ketontestek közvetlen antikonvulzív hatását, pl. A gátló neurotranszmisszió fokozása (Thio 2000, 329. o .; Likhodii 2002, HY22. Oldal; Rho 2002, 360. o.). 26-án
50 7. ábra: Ketogén reggeli, ebéd és vacsora 7a ábra: Ketogén diéta (4: 1) kisgyermek számára 7b ábra: Ketogén diéta (4: 1) iskolás gyermek számára Egy hét után vérmintát vesznek (reggel, éhgyomorra) és vizeletkontroll, amely a rutinvizsgálatok mellett a mellékhatások ellenőrzésére használt laboratóriumi paramétereket is tartalmazza (lásd 7. táblázat). A mellékhatások rögzítésére EKG-t, echokardiogramot és veseszonográfiát is használnak. Körülbelül egy hét múlva engedik ki a gyermeket, és 4-8 hét múlva újabb fekvőbeteg-befogadásra hívják fel a hatékonyság ellenőrzésére. 50