A lipid anyagcsere és a kardiovaszkuláris érelmeszesedés A Clotten Laboratory fő hangsúlya
A Német Kardiológiai Társaság 2009-es szívjelentése szerint 30 559 férfi és 26 216 nő halt meg szívrohamban Németországban ebben az évben. Ma már biztosnak tartják, hogy az érelmeszesedés kialakulása az artériás érfalak polietológiai betegségfolyamata, amelyben központi szerepet játszik a gyulladásos reakciók, az alvadási kaszkád aktiválása és a lipidegyensúly zavarai közötti kölcsönhatás.
Az érelmeszesedéses érrendszeri elváltozás korai felismerése az atherogén kockázati tényezők elemzésén, a klinikai és instrumentális vizsgálatok végrehajtásán, beleértve a szív- és érrendszeri funkcionális diagnosztikát, valamint a specifikus laboratóriumi vizsgálatok célzott alkalmazásán alapul a lipid anyagcsere, a gyulladás és az alvadási folyamatok értékelésére.
Az összes megállapítás értékelése lehetővé teszi, ha indokolt, egyedi terápiás intézkedések alkalmazását és folyamatos ellátást egy speciális járóbeteg-osztályon (pl. Lipid ambulancia, koagulációs klinika).
Tartalom áttekintése
A lipideket (koleszterin, trigliceridek, foszfolipidek) az apolipoproteinekkel együtt különböző sűrűségű lipoproteinekként szállítják a vérplazmába (chilomicronok, nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein/VLDL, közepes sűrűségű lipoprotein/IDL, alacsony sűrűségű lipoprotein/LDL, nagy sűrűségű lipoprotein/HDL).
1.1 Exogén szállítási útvonal
Az étrendi lipideket a vékonybél nyálkahártyájának enterocitái szívják fel, és chilomikronként kerülnek a vénás keringési rendszerbe (az összetétel lásd az 1. táblázatot) a perifériás nyirokcsatornákon és a mellkasi csatornán keresztül. A lipoprotein lipáz (LPL) enzim katalizálja a kilomikronokban zsírsavakká szállított trigliceridek hidrolízisét, amelyeket a test szövetei energiaellátóként használnak. A fennálló chilomicronok maradványai (chilomicron maradványok) specifikus receptorok segítségével felszívódnak a májba. Itt a további hidrolitikus hasítás szabad zsírsavakká (FFA) és szabad koleszterinné válik. Mindkét bomlásterméket végül a VLDL részecskék szintetizálására használják.
1.2 Endogén termelési útvonal
A VLDL szintézis (összetétel lásd az 1. táblázatot) a májsejtekben megy végbe. A kilomikronokhoz hasonlóan a VLDL részecskék is hidrolitikus lebomlásnak vannak kitéve a keringésben, a trigliceridekből a testsejtek számára zsírsavak szabadulnak fel. Az így létrejövő VLDL-maradványokat IDL-részecskéknek nevezzük, amelyek vagy a receptorokon keresztül jutnak vissza a májba, vagy pedig a lipoprotein-lipáz hatása miatt LDL-részecskévé válnak. Két független módja van az LDL-koleszterin lebontásának a vérben. A plazmában szükséges LDL-koleszterin felszívódik és feldolgozódik a testsejtekben az LDL-receptorokon keresztül, míg a felesleges koleszterin az erekben az úgynevezett megkötő útvonalon keresztül távozik.
1.3 Fordított koleszterinszállítás
A HDL részecskék felelősek a felesleges koleszterin visszatéréséért a perifériás sejtekből (pl. Endotheliális sejtek, makrofágok, artériás érfal) vagy az ateroszklerotikus plakkok más lipoproteinekbe és a májba. A májsejtekben a koleszterin lebontható, újrafelhasználható vagy epeürítéssel ürülhet a bélben.
1.4 Szűrőút
Scavenger sejtek például olyan makrofágok, amelyek úgynevezett scavenger receptorokkal rendelkeznek a kémiailag módosított (oxidált) LDL révén koncentrációtól független rögzíthető és elmenthető. A módosított LDL-koleszterinnel rendelkező makrofágok túlterhelése degeneratív átalakuláshoz vezet az úgynevezett habsejtekben, amelyeket az érelmeszesedéses érbetegségek kiindulópontjának tekintenek.
2.1. Lipidek és lipoproteinek
Az öt legfontosabb lipoprotein (chilomicrons, VLDL, IDL, LDL, HDL) összetételük, tulajdonságaik, funkcióik és atherogenitásuk szempontjából jelentősen különbözik egymástól (1. táblázat). Nemcsak a VLDL lipolitikus lebomlásából származó maradványokat (IDL), hanem a chilomikron lebontásának maradványait is felismerték aterogén lipoprotein részecskékként (7).
Asztal 1 A fő lipoproteinek tulajdonságai (4.6)
CM, chilomicronok; VLDL, nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein; IDL, köztes sűrűségű lipoprotein; LDL, alacsony sűrűségű lipoprotein; HDL, nagy sűrűségű lipoprotein
2.1.1 Cél lipidszint
A kardiovaszkuláris események bekövetkezésének kockázatával kapcsolatban, az ESC/EAS 2019 új iránymutatásának ajánlásai szerint frissített terápiás LDL-koleszterin célok előtt (link például a https://www.lipid-liga.de oldalon keresztül):
2.1.9 Apolipoproteinek
Az apolipoproteinek a lipoproteinek központi elemei (1. táblázat), és lehetővé teszik a lipidek transzportját, a receptorokhoz való kötődést és a lipolitikus enzimek aktiválódását.
4. táblázat A fontos apolipoproteinek és a kapcsolódó betegségek fő funkciói
LCAT, lecitin-koleszterin-acil-transzferáz; CETP, koleszterin-észter transzfer fehérje, LPL, lipoprotein lipáz; CHD, koszorúér-betegség; FKHL, családi kombinált hiperlipidémia; VLDL, nagyon kis sűrűségű lipoprotein; HLP, hiperlipoproteinémia
2.2 A lipidanyagcsere enzimjei és transzferfehérjéi
Eddig számos intra- vagy extracellulárisan ható enzimet és transzferfehérjét írtak le, amelyek katalizálják a lipid-anyagcsere központi folyamatait (5. táblázat). Az aktivitás kóros változásai tehát lipid anyagcsere rendellenességeket is okozhatnak, vagy az érelmeszesedés folyamatai befolyásolhatók.
5. táblázat Fontos enzimek a lipid anyagcserében
Lipázok
Lipoprotein lipáz (LPL)
Endothelialis lipáz (EL)
Foszfolipázok (PL)
PLA1
A trigliceridek chilomikronokban történő hidrolízise
és VLDL (62)
A trigliceridek és foszfolipidek hidrolízise IDL-ben, LDL-ben,
HDL (63)
A foszfolipidek hidrolízise HDL-ben (64)
Acil-hidroláz, a. Zsírsavak hidrolízise
Foszfolipidek (65)
Acil-hidroláz, zsírsavak hidrolízise
foszfolipidekből (66)
Acil-hidroláz, a foszfodiészter hidrolízise
Foszfolipidek (67)
A foszfolipidek foszfodiészterének hidrolízise (67)
A foszfolipidek foszfodiészterének hidrolízise (67)
Transzfer fehérjék
Koleszterin-észter transzfer fehérje (CETP)
Mikroszomális triglicerid transzfer fehérje
(MTP)
Acyl-CoA koleszterin-aciltranszferáz
(EGY MACSKA)
Lecitin koleszterin-aciltranszferáz
(LCAT)
A koleszterin-észterek átadása az LDL-ből és a HDL-ből
és a VLDL trigliceridek transzferje
LDL-re és HDL-re (69)
A foszfolipidek átadása a
Kylomikronok és VLDL a HDL-be (69)
Apolipoprotein B képződése
Trigliceridek, foszfolipidek és koleszterin-észterek (70)
Koleszterin-észterek képződése a testsejtekben (71)
A koleszterin-észterek termelése elősegíti a HDL képződését
(68)
VLDL, nagyon kis sűrűségű lipoprotein; IDL, közepes sűrűségű lipoprotein; LDL, alacsony sűrűségű lipoprotein; HDL, nagy sűrűségű lipoprotein
2.3 Aterogén kockázati tényezők
Az aterogenezis egy multifaktoriális folyamat, amely az atherogén kockázati tényezők endotheliális károsodásán alapul (1. táblázat), gyulladásos folyamatokkal és a koleszterin felhalmozódásával az intima artériákban (2,3).
6. táblázat Kardiovaszkuláris kockázati tényezők
HDL-C, nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin; Lp (a), lipoprotein (a); Apo B, apolipoprotein B; Apo A-I, apolipoprotein A-I; hsCRP, nagyon érzékeny C-reaktív fehérje
2.4 Aterogén kockázati markerek
A szív- és érrendszeri kockázat értékeléséhez a hagyományos rizikófaktorok mellett (6. tábla) a vérben kimutatható markereket azonosítottak, amelyek az ateroszklerózissal és a szív- és érrendszeri megbetegedésekkel társulhatnak, mint kockázati mutatók vagy kockázati tényezők (72.
2.4.1 rendkívül érzékeny CRP (hs-CRP)
Az emelkedett CRP plazmaszint biztonságos, de nem specifikus mutató a gyulladás mértékének és aktivitásának. A rendkívül érzékeny CRP (hs-CRP) meghatározása szintén alkalmas a megnövekedett kardiovaszkuláris kockázat indikátoraként (73). A megnövekedett CRP és az intima közeg vastagsága vagy a carotis artéria szűkületei között pozitív összefüggéseket írtak le az irodalomban (74,75). Azt, hogy a CRP diagnosztikai jelentősége mellett ok-e az aterogenezisben, még nem tudományosan tisztázták.
2.4.2 Fibrinogén
A plazma megnövekedett fibrinogén-koncentrációja többek között gyulladásos folyamatokban is kimutatható, és számos tanulmány kardiovaszkuláris rizikófaktorként igazolható. Szoros összefüggések vannak a megnövekedett fibrinogén és a koszorúér-betegség, a stroke vagy a nyaki artéria progresszív ateroszklerózisa között (73, 76, 77).
2.4.3. Homocisztein
A hiperhomociszteinémia genetikai eredetű, vagy a B12, B6 vitamin vagy folsav hiányából eredhet. A veseelégtelenség, a hypothyreosis és egyes gyógyszerek (pl. Metotrexát, fenitoin, kolesztiramin, niacin, teofillin) megnövelhetik a hpmocisztein szintjét a plazmában (78).
A hiperhomociszteinémia számos aterogén változással jár. A legfontosabbak az endoteliális károsodások, az LDL-koleszterin fokozott oxidációja, a vérlemezkék aktiválása és a fibrinolízis megzavarása. Számos tanulmány azt mutatja, hogy a hiperhomociszteinémia a szív- és érrendszeri betegségek (koszorúér-betegség, stroke, perifériás artériás betegség) független kockázati tényezője (79,80).
2.4.4 Lipoprotein asszociált foszfolipáz A2 (Lp-PLA2)
Az Lp-PLA2 a foszfolipáz A2 enzimcsaládba tartozik, és az aterogenezisben szerepet játszó gyulladásos sejtek (makrofágok, monociták, T-sejtek és hízósejtek) alkotják. A vérben az Lp-PLA2 lipoproteinekhez kötődik, 70-80%, a többi HDL-hez, Lp (a) és VLDL-hez. Az Lp-PLA2 lebontja a foszfolipideket az oxidált LDL-ben. Gyulladást elősegítő és proaterogén tényezők merülnek fel, amelyek részt vesznek az érelmeszesedéses plakkok kialakulásában (26,81,82). Az LDL-en belül az Lp-PLA2 elsősorban a kicsi, sűrű LDL-ben halmozódik fel. Az Lp-PLA2 fokozott aktivitása a vérben szignifikánsan megnövekedett kardiovaszkuláris kockázatot jelez (83,84).
2.5 Kardiovaszkuláris atherogenezis
Gyulladásos folyamatok kíséretében az érelmeszesedés az atherogén lipoproteinek intimbe való fokozott behatolásával kezdődik, elsősorban oxidált LDL és VLDL részecskékkel. E változások következményei az endoteliális működés megzavarása és az intima média megvastagodása. Ahogy ezek a kezdeti elváltozások előrehaladnak, a zsírcsíkok kezdetben a lipidet tároló makrofágok felhalmozódásának eredményeként alakulnak ki, amelyek habsejtekké degenerálódnak.
Ha az atherogén tényezőként ismert betegségek és változások (6. táblázat) továbbra is hatással vannak (különösen a lipidanyagcsere rendellenességei, magas vérnyomás, cukorbetegség, elhízás, fertőzések, egészségtelen életmód), akkor plakkok képződnek és végül kialakul az érelmeszesedéses érbetegség, amelynek leggyakoribb klinikai megnyilvánulása koszorúér-betegség (85,86).
Az érelmeszesedéses érrendszeri szövődmények kialakulása általában klinikailag nem detektálható, ezért az ateroszklerózis preklinikai tüneteinek felkutatása nagy kockázatú betegeknél különös jelentőséggel bír. Az endoteliális funkció és az intima közeg vastagságának vizsgálata megfelelő.
2.5.1 Endothel diszfunkció
Az érfal ateroszklerotikus átalakításával járó endotheliális diszfunkció korlátozott értágulatból ismerhető fel. A mandzsetta ideiglenes záródása után a brachialis artéria nem invazív megnagyobbodása szolgálhat az érrendszeri reaktivitás mérésére. A reaktív hiperémia során a véráramlás és az érméret mérése duplex szonográfia (flow-mediated dilation, FMD) segítségével végezhető el. Az endothelium-függő vaszkuláris relaxáció a koszorúerekben kvantitatív angiográfiával vagy intravaszkuláris ultrahanggal (IVUS) is meghatározható (87,88).
2.5.2 Intima - Média vastagság (IMD)
Az IMD méréseket nagy felbontású B-módú ultrahangos készülékekkel végzik. Leggyakrabban a közös nyaki artériát választják vizsgálati alanynak, ritkábban az aortát vagy a femorart. A megnövekedett IMD-t a generalizált érelmeszesedés korai jeleinek tekintik, mivel a szív- és érrendszeri kockázati tényezőkkel és a szívkoszorúér-betegséggel, valamint a szélütéssel való összefüggést bizonyították (89.
3.1 Fredrickson osztályozás
A hiperlipoproteinémia Fredrickson szerinti osztályozása a lipid- és lipoproteinszint-emelkedés 6 megnyilvánulását írja le a plazmában, az okok figyelembevétele nélkül. Ezek a biokémiai fenotípusok primer vagy szekunder eredetű lipid anyagcsere-rendellenességekben mutathatók ki. Egyetlen genetikai hiba ugyanakkor több fenotípust is eredményezhet, és egy fenotípust különböző genetikai hibák okozhatnak. A hiperlipoproteinémia gyakorlati kezelésére azonban általában elegendő megkülönböztetni a hiperkoleszterinémiát, a hipertrigliceridémiát és a kombinált formákat (90-92).
7. táblázat A hiperlipoproteinémia osztályozása Fredrickson szerint
| CM | IDL | VLDL | LDL | koleszterin | Trigliceridek | ||
| ÉN. | ↑↑ | ↓ | ↑ | ↑↑ | ? | ||
| IIa | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | ||||
| IIb | (↑) | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | |
| III | ↑ | ↑↑ | ↑ | ↓ | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ |
| IV | ↑↑ | (↓) | ↑ | ↑↑ | ↑ | ||
| V | ↑↑ | ↑↑ | ↓ | ↑ | ↑↑ | ↑ |
CM, chilomicronok; IDL, köztes sűrűségű lipoprotein; VLDL, nagyon alacsony
Sűrűségű lipoprotein; LDL, alacsony sűrűségű lipoprotein
3.2 Elsődleges, genetikai diszlipoproteinémia
Az elsődleges diszlipoproteinémia bizonyos enzimek, receptorok vagy transzportfehérjék hibáinak monogén vagy poligénes öröklődésén alapul (5. táblázat, 8. táblázat). Különösen poligénes hiperkoleszterinémia esetén a betegség megnyilvánulását és súlyosságát más tényezők, például a túlevés vagy a zsíranyagcsere befolyásolja (10. táblázat) (4).
Az LDL-koleszterinszint emelkedésével járó összes betegséget az érelmeszesedés érrendszeri változásainak korai előfordulása jellemzi, de a hipertrigliceridémiák az egészséges emberekhez képest is növelik az érelmeszesedés kockázatát.
8. táblázat Elsődleges, genetikai hiperlipoproteinémia (4,93,94)