A máj és az emésztőrendszer betegségei mikrobiotáját a forradalom bejelentette - Revue Médicale
összefoglaló
A klasszikus bakteriológia korszaka után a mikrobiota feltárási technikákat forradalmasították a mikrobiális 16S rRNS-ek szekvenálása. Az így keletkezett adatok jelentősek, és új hipotézisek megfogalmazásához vezetnek az orvostudomány számos területén. Ez a cikk nagyon röviden felvázolja ezeket a hipotéziseket, néhány jelentős példát véve a steatohepatitis és a krónikus gyulladásos bélbetegségek területén.
Bevezetés
Bélgát
A mikrobiota és a gazda közötti szimbiotikus homeosztázis előfeltétele a funkcionális és intakt bélsor. Ez a gát (1. ábra) egy szűk bélhámból áll, amelyet szoros csatlakozások kötnek össze, felülete specifikus hordozókat tartalmaz a szubsztrátok és antigének felismerésére (fizikai gát); ezt is fedi egy hidrofób nyákréteg (kémiai gát), amely mucinból, defenzinekből és más erősen baktériumölő peptidekből áll, valamint magas koncentrációban IgA-t. Ez a biofilm elválasztja a bél lumenjét a felszíni hámtól, megakadályozva a veleszületett immunrendszer állandó és nem kívánt stimulálását. A hámsejtek baktericid molekulákat (α-defenzinek, lizozimek stb.) Is termelnek és szekretálnak. Az IgA által közvetített specifikus immunitás, amelyet a submucosa plazmasejtjei irányítanak, továbbá az adaptív immunválasz alapvető mechanizmusa. A veleszületett immunválasz különbséget tesz az ártalmatlan baktériumok és a mikrobiota kórokozói között.
Endotoxemia, bélpermeabilitás és májkárosodás
Az endotoxinok a gram-negatív baktériumok falából származó lipopoliszacharidok (LPS). A túlnövekedés, a dysbiosis és a megnövekedett bélpermeabilitás befolyásolja az endotoxinok koncentrációját a portális keringésben. 4 Általában a Kupffer-sejtek fagocitálják, az LPS terhelés meghaladhatja fagocitikus kapacitásukat és szisztémás keringést nyerhet. Ezt az "endotoxémiát" 5 kiválthatja magas zsírtartalmú étrend, valamint alkoholfogyasztás. A 6 LPS kétféle receptoron keresztül indukálja a Kupffer-sejtek aktiválódását: a differenciálódás-14 (CD-14) és az autópálya-szerű receptor-4 (TLR-4) klaszterét, jelátviteli kaszkádokat okozva, amelyek reaktív oxigénfajok termelődését eredményezik és citokinek (különösen TNFa), amelyek képesek aktiválni a steatosis-steatohepatitis átmenetet. Az 7 LPS-célsejtek közé tartoznak a májfibrózisért felelős hepatociták, neutrofilek, szinuszos endothelsejtek és csillagképes sejtek is. 7
A TLR-k, a receptorok csoportja, amelyek specifikusan felismernek bizonyos bakteriális vagy vírusos alkotóelemeket, kritikus tényezőt jelentenek a gyulladásos válasz szabályozásában. Míg ebben a kontextusban az LPS-TLR-4 aktivációs útvonalat tanulmányozzák a legjobban, más TLR-k (nevezetesen -2, -5) gram-pozitív baktériumok peptidoglikánját, flagellint vagy lipoteichoesavat tartalmaznak. Végül a TLR-9 aktiválása például egy út, amely az LPS-től a fibrogenezishez vezet. 6.
Alkoholos steatohepatitis (ASH)
Az LPS plazmaszintje magasabb a patológia különböző stádiumában szenvedő betegeknél, összehasonlítva a kontrollal. 7 Ennek oka lehet a bélsorompó diszfunkciója és/vagy az alkohol által kiváltott bakteriális flóra módosulása, legyen az kvalitatív (fajok eloszlása) vagy mennyiségi (proliferáció a vékonybélben). 5.
In vitro az alkohol érzékenyíti a hepatocitákat, a Kupffer-sejteket és más rezidens májsejteket az LPS hatásaira, 8 ezzel ördögi kört hozva létre, amely fenntartja a nekrotico-gyulladásos folyamatot. Alkoholban gazdag zsíros étrendet folytató állatoknál a TLR-4 jelenléte elengedhetetlen a steatosis, majd a gyulladás kialakulásához. ASH-ban szenvedő betegeknél az endotoxaemia értékének emelkedése egybeesik a májkárosodás kialakulásával. Az alkoholos steatosisról a steatohepatitisre való átmenet látszólag az LPS jelenlététől függ, amelyet a nekrotico-gyulladásos kaszkád kiváltó tényezőjeként tekintenek. 5 A Kupffer-sejtek alkohol-károsodása vitathatatlanul tovább erősíti az endotoxémiát.
Az ASH-ban szenvedő betegeknél tapasztalt megnövekedett bélpermeabilitást a májbetegség és a portális hipertónia következményének tekintették. A legújabb kísérleti tanulmányok azt sugallják, hogy ez az alkohol toxicitásának eredménye, és előfeltétele az alkohol okozta májkárosodás kialakulásának. Az alkohol anyagcseréje és az acetaldehid termelése oxidatív stresszt vált ki az emésztőrendszer nyálkahártyájában, 9 szoros és tapadó csomópontban. 10 Ezenkívül a kommenzális baktériumok felelősek az emésztőrendszerben az acetaldehid termelésének> 50% -áért, ami súlyosbítja az alkohol okozta nyálkahártya gát működési zavarait. Nem ismerjük azonban pontosan az alkohol által kiváltott bélpermeabilitási rendellenességek helyét (gyomor, proximális/distalis vékonybél) vagy kinetikáját (átmeneti vagy tartós). 6.
Alkoholmentes steatohepatitis (NASH)
Már jóval azelőtt, hogy a NASH-t metabolikus szindrómának jelentették, "ál-alkoholos májbetegséget" írtak le emésztési kitörésekben, például egy bélhurok műtéti kizárásában, és olyan betegeknél, akiknek csökkent a bélpermeabilitása, mint például az NSAID-ok. Az Endotoxemia 9 és a TNFα emelkedett plazmaszintje a NASH alatt a vékonybél bakteriális túlnövekedéséből származhat, amely gyakori a diabéteszes neuropathiával járó bélmotoros rendellenességekben, valamint a betegséghez kapcsolódó bélpermeabilitási rendellenességekben. 11 A TNFα stimulálja a steatosis keletkezésében szerepet játszó lipogén enzimek aktivitását, és szerepet játszik a steatosisról az alkoholmentes steatohepatitisre való áttérésben. 12 A TNFα-nak kitett in vitro szteatotikus májsejtek hiperreaktorrá válnak ugyanezen citokin számára. Ez az amplifikációs hurok részt vehet a pro-gyulladásos folyamatok aktiválásában, de az apoptózis aktiválásában is.