A pubertás kiváltása transzdermális ösztradiol-szubsztitúció révén is lehetséges - gyermekek és
Dagmar Tillmann
a 2008. május 2-i korasionból
Esettanulmány felhasználásával be kell mutatni, hogy a transzdermális ösztradiol-szubsztitúció, mint a pubertás tarda általánosan alkalmazott orális hormonpótlás alternatívája, szintén alkalmas a pubertás kiváltására.
anamneses
Jule, aki 1988/6-ban született, 11 éves korában megbetegedett Crohn-betegségben. Az enterális reszorpciós rendellenesség következtében többek között nephrotikus szindróma és vérszegénység alakult ki nála. Allergiás asztmában is szenved.
A Crohn-kór krónikus gyulladásos bélbetegségről ismert, amelyben becslések szerint Németországban több mint 200 000 ember szenved. A betegek körülbelül egyharmada 18 éves kora előtt betegszik meg.
Ez azt jelenti, hogy Németországban körülbelül 60 000 gyermek és serdülő valószínűleg Crohn-betegségben él. A terápia kortizonkészítményeket javallt. A gyermekorvosok azonban egyre inkább támogatják az immunszuppresszánsokkal, például azatioprinnal történő kezelést, mivel kevesebb akut fellángolás esetén kevesebb a mellékhatás. Ez az anyag azonban csak tíz-tizenkét hét múlva fejleszti teljes hatékonyságát, így a kortikoszteroid legalább kezdetben nélkülözhetetlen. Miután az akut tünetek megszűntek, a kezelést lassan le lehet szűkíteni, és a kortikoszteroid végül abbahagyható, míg az immunszuppresszánsokat hosszabb ideig szedik fenntartó kezelésként. Ez a megközelítés különösen ajánlott azoknak a gyermekeknek és serdülőknek, akiket a növekedés gátlása következtében a kortizon mellékhatásai hosszan tartó alkalmazás után különösen rosszul érintenek.
Jule-t kortizonnal és azatioprinnal kezelték és kezelik, és a hatalmas reszorpciós rendellenesség miatt fekvő porton keresztül is kap: beleértve a Mutaflor® pantoprazolt, a B12, E és a D vitamint, cinket, vasat és kalciumot. Ebben a súlyos esetben infliximabot (Remicade®) is alkalmaztak. Ez a tumor nekrózisfaktor (TNFa) elleni monoklonális antitest krónikusan aktív Crohn-kór klinikai vizsgálatai során hatásosnak bizonyult. Az antitest azonban súlyos mellékhatások kockázatát hordozza magában, ezért csak olyan esetekben alkalmazható tartalék gyógyszerként, amelyek másképpen nem szabályozhatók. A mellékhatások közé tartozik az intolerancia vagy az allergiás reakciók, amelyek általában enyhék és könnyen kezelhetők. A neurológiai mellékhatások ritkák. Mivel az immunvédelem hatékonyan elnyomott, az infliximab fokozott érzékenységet is okozhat a fertőzések iránt. Ezért az infliximab beadása előtt ki kell zárni a tuberkulózist a betegből. A jelenlegi ismeretek szerint a limfómák vagy más rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata nem zárható ki.
14 éves korában Jule-nek stenosis miatt volt az első részleges bélrezekciója. Ugyanebben az évben beszámolt egy megkezdett thelarche-ról. Ugyanezen év végén, 15 éves korában a combcsont oldalsó törését szenvedte kortizon.
Ezenkívül Jule-t bemutatták a helyi egyetemi nőklinikának elsődleges amenorrhoea és az elakadt fejlődés miatt - immár csaknem 16 éves. A laboratóriumban normális gonadotropin értékeket találtak, 78 pmol/l ösztradiolszintet és Tanner P3, B2, A0 stádiumot vizsgálva.
A fejlődés késésének oka a Crohn-betegséggel összefüggő reszorpciós rendellenesség következtében kialakuló alsúly. Normális fejlődéssel a leptin szintje a 7 és 10 éves kor közötti súlygyarapodás miatt emelkedik. A leptin stimulálja az y neuropeptidet, amely stimulálja a központi neuroendokrin impulzusgenerátort a hipotalamusz íves magjában: a GnRH mennyisége és gyakorisága növekszik, és a portális vénán keresztül öblíti ki az agyalapi mirigybe, amely FSH/LH-t szabadít fel. Az LH ezután serkenti az androgénszintézist a petefészkek belső thecájában, azaz a tesztoszteron és az androsztenedion szintézisét. A petefészkek granulosa sejtjeiben az FSH-függő aromatáz közvetítésével az ösztradiol képződik, ami végső soron thelarche és menarche kialakulását idézi elő.
A Tanner stádiumok általában korrelálnak az FSH/LH/E2 plazmakoncentrációjával. Ha azonban a pubarchia 13,5 éves korig nem következett be, vagy 15 éves koráig elsődleges amenorrhoea volt, akkor a tisztázást követően megfelelő kezelésre van szükség.
Jule-t Cyclo-Progynova®N®-vel (2 mg ösztradiol-valerát + 0,15 mg levonorgesztrel) kezeltük. Öt hónap elteltével megváltozott a Procyclo® (2 mg ösztradiol-valerát + 10 mg medroxi-progeszteron-acetát 10 mg) a haspuffadás miatt.
Másfél évvel később - immár csaknem 18 éves - a mellnövekedés hiánya és az oligomenorrhoea miatt jött a gyakorlatra, különösen nem elégedett a vérzéses mintázatával és a melleinek megjelenésével: a melltartóját vattával tömte be. Szájon át még mindig Procyclo-val helyettesítették.
Lelet
17,11 éves, infantilis alsósúlyú lány: 152cm/33,7kg, BMI 14,5. A Tanner szakasz P3, B2, A0 pontnál állt meg. Speculum vizsgálat: nem lehetséges, a szűzhártya alig ösztrogénezett. Hasi ultrahang eredmények: kicsi méh, 4,7 ml; A petefészek nem látható. Csontkor W.W. szerint Greulich és S.I. Pyle 13 6/12. Ösztradiolszint: csak 14pg/ml. Diagnózis: hipogonadotrop hipogonadizmus. Funkcionális teszteket nem hajtottak végre, mivel Jule-t már megvizsgálták a helyi UFK-ban.
terápia
Átállás az Estalis® szekvenciára (azóta kivonták a piacról, és a Sequidot® váltotta fel). Ez azt jelenti: Jule-t transzdermálisan 17s-ösztradiollal (50 ug + noretisteron-acetáttal) kezeltük, 2 hétig ösztrogénnel, majd 2 hétig ösztrogén és progesztin kombinációjával. Szünetet nem terveztek. A kombinált szubsztitúció két hete alatt megvonási vérzés léphet fel.
Átmenetileg segédeszközöket is ajánlottak: mellprotéziseket és egy speciális melltartót. A kezdeti mellékhatások, például a hangulati hangulat, a gyomorfájás és a hátfájás után Jule jobban érezte magát (2-3 hónap után). 4 hónap elteltével rendszeresen vérzett, és volt egy másik, kezdetben fájdalmas mellnövekedés.
Ennek eredményeként a páciens egymástól függetlenül 3 hétig ösztrogén-szubsztitúcióra és egy hétre kombinált szubsztitúcióra váltotta (E2/NETA), és egy hét szünetet követett, amely alatt jól vérzett - ezt az ultrahangvizsgálat is bizonyítja. Kicsit több mint egy év után jó a mellnövekedés (Tanner B 3 stádium). Kipróbált tamponokat, rendszeres menstruációi voltak, és jobban meg volt elégedve testképével.
Jule elvégezte a középiskolát. Ezután azonban keresztirányú vastagbél szűkület alakult ki. A bélperforáció és az ileum keresztirányú sipolya következett be, ezért ileozoalis reszekciót kellett végrehajtani. De akkor eltávolíthatta a kikötőt és teljesen szájon át fogyaszthatta. Jule most testtömegre tett szert: a pótlás megkezdése után 2 évvel a BMI 17,9 volt. A szűzhártya jól ösztrogénezett volt, a méh 67,4 x 27,9 mm, az endometrium 7 mm vastag volt. Spekulációs vizsgálat gond nélkül lehetséges volt. 6 hónappal később ismét „tablettára” (Monostep®) váltott. Crohn-betegség miatt most adalimumabot (Humera®) kapnak orálisan az infliximab helyett.
okoz
A hipogonadotrop hipogonadizmus okai, amelyekben a gonadotropinok hiányoznak, és amely központilag kondicionált pubertas tardához vezet, a következők:
- Különböző endokrinopátiák vagy krónikus betegségek:
- pajzsmirigy alulműködés,
- A veleszületett mellékvese hypoplasia későn megjelenő formái,
- Cushing-szindróma,
- Addison-kór; - Alsúly:
- Alacsony súly a versenysport miatt,
- Pszichogén étkezési rendellenességek,
- anorexia nervosa, bulimia; - CNS-daganatok és betegségek:
- Craniophyringeoma, germinoma, astrocytoma stb.,
- középvonalbeli hibák és egyéb rendellenességek,
- Fertőzések, sugárzás, kemoterápia, trauma; - Különböző szindrómák:
- Prader-Willi-szindróma, Laurence-Moon-szindróma, Bardet-Biedl-szindróma,
Kallmann-szindróma; - Hormonális rendellenességek:
- Tiszta gonadotropin hiány,
- Elszigetelt LH/FSH hiány,
- Leptin és leptin receptor hibák,
- LHRH receptor mutáció,
- GPR54 génmutáció ("pubertás gén"),
- Prohormon konvertáz-1 hiány; - Nem endokrin eredetű krónikus fogyasztó betegségek:
- A szív- és érrendszer, a vese, a tüdő szisztémás rendellenességei-
és a gyomor-bél rendszer; - Kábítószer és kábítószerrel való visszaélés;
- Alkotmányos fejlődés késése (KEV):
A "KEV" normaváltozat, amelynek nincs oka és gyakran a családban halmozódik fel, a pubertás késői, de normális fejlődéséhez, a leggyakoribb, gyakran kissé csökkent célmérettel társul.
Pontosítás
Ha meghatározzuk az LH, az FSH, az ösztradiol, a tesztoszteron, a TSH, a szabad tiroxin és a prolaktin alapértékeit, akkor általában hipergonadotrop hipogandizmust lehet felismerni.
A receptorhibák eredményeként a KEV és a tiszta gonadotropin-hiány közötti differenciálást leginkább LHRH agonista stimulációs teszt (buserelin-teszt) segítségével lehet végrehajtani: a hipofízis tartós stimulációja maximálisan meghosszabbítja az LH-szekréciót, ami a A petefészkeket stimulálják, és a KEV esetében az ösztradiolszint emelkedik, míg a növekedés másként nem fordul elő. Ezenkívül az ember Greulich és Pyle szerint határozza meg a csontkorot, amely általában késik.
A központi idegrendszeri elváltozásokat MRI-vel kell tisztázni. A terápiát az alapbetegség tisztázása után adják, a pubertást pedig hormonpótló terápiával kezdik.
Hormonpótlás
Az ösztrogén vagy az ösztrogén/progesztin helyettesítését akkor hajtják végre, ha a thelarche/pubarche nem következett be 13,5 éves korig, vagy a menarche 16 éves korig, vagy ha a pubertás fejlődése több mint 1,5 éve folytatódik.
A hormonhelyettesítés a címkén kívül történik, vagyis a gyógyszerek nem engedélyezettek serdülőknél (itt egy HRT helyettesíthető egy 16 évesnél).
A gyógyszer nem engedélyezett használata olyan súlyos és életveszélyes betegségek vagy olyan betegségek esetén engedélyezett, amelyek jelentősen rontják az életminőséget, amelyekre más terápia nem áll rendelkezésre, és amelyekre az adatok alapján ésszerű esély van a sikerre. Átfogó tájékoztatásra és a betegek, esetleg szüleik beleegyezésére van szükség. Szükség van a fent említett terápiás követelmények részletes dokumentálására is (forrás: SGA Z B1KR 37/00R).
Az USA-ban a szubsztitúciót előnyösen konjugált lóösztrogénekkel (CEE) hajtják végre, és csak 7,5% transzdermálisan ösztradiollal, Európában előnyösen perorális ösztradiollal és csak 10% transzdermálisan ösztradiollal.
Általános szabály, hogy 12 éves kortól kezdi a szubsztitúciót, és csaknem 2 évig kizárólag ösztrogéneket ad be, azóta a vizsgálatok szerint a mell és a méh jobban nő. Az adag a felnőtt adag 1/8 - 1/10 része. Áttörő vérzés esetén korábban progesztogént adnak hozzá, és az ösztradiolt tovább növelik.
Németországban eddig gyakran alkalmazott kezelési rendszer:
3 hónapig:
0,1 mg konjugált lóösztrogének (CEE) (cseppek formájában);
3. és 6. hónapra:
0,2 mg/nap KKE;
6. és 12. hónapra:
0,4 - 0,6 mg/CEE (esetleg + 2 mg klormadinon-acetát vagy + 5 mg medroxiprogeszteron-acetát vagy 10 mg didrogeszton);
A 24. hónapig:
0,9 - 1,25 mg/nap CEE;
Azután:
2mg/d konjugált ösztrogének (+ progesztin) vagy egy 30µg EE tabletta
Alternatív készítmények
Mivel a Progynova® cseppek (20 csepp = 2mg ösztradiol-valerát) már nincsenek a piacon, a cseppeket a gyógyszertáraknak külön kell előállítaniuk.
Ezért az egyéb ösztrogén készítmények könnyebben használhatók (a felnőtteknek adott adagot minden esetben megadják):
Ösztradiolraktár, 0,2-0,4 mg/hó (mikronizált) IM: legfeljebb 20-40 mg
Ösztradiol, 6,25 µg/d transzdermális: 100 - 200 µg ösztradiol (mikronizált), 0,25 mg/nap per os: legfeljebb 2 - 4 mg
Konjugált lóösztrogének, 0,10 mg/nap per os: legfeljebb 1,25 - 2,5 mg
Transzdermális ösztrogén szubsztitúció
Az ösztradiol alkalmazása 6,25 µg-ról 14-25-37- 50-75-100-ról 200 µg/napra növelhető. A mátrix vakolatok (pl. Sequidot®, Estramon®, Estradot®) a hatóanyagot közvetlenül a bőrön fekvő és levágható műanyag filmben hordozzák. A membránvakolatokkal (pl. Estragest®) nem ez a helyzet. Az ösztradiollal végzett transzdermális szubsztitúció gyermekeknél és serdülőknél ajánlott ugyanolyan okok miatt, mint felnőtteknél, azaz májbetegségben, felszívódási rendellenességben, pajzsmirigy betegségekben, hipertrigliceridémiában és cukorbetegségben szenvedő betegeknél, mert a máj megkerülve van (nincs első passz hatás) és kedvezőbb értékek a zsírok és a funkcionális fehérjék szempontjából.
A transzdermális gél 0,10-1,5 mg/nap dózisban is alkalmazható szubsztitúcióra. Az adagolás azonban kissé bonyolult: A Gynokadin® adagoló gél használatakor 1 stroke = 0,75 mg ösztradiol, azaz 1 stroke túl magas lenne a kezelés elején. A Sisare ® gél mono (½ tasak = 0,25 mg ösztradiol) a legalkalmasabb.
A transzdermális ösztradiollal végzett összes vizsgálatban jobb mellnövekedést figyeltek meg, mint az orális szubsztitúció esetén.