A súlyos depressziós rendellenesség és a jelenlegi pszichés distressz enyhíti a
alanyok
absztrakt
bevezetés
A súlyos depresszió (MDD) a fogyatékosság második oka világszerte. 1 E fogyatékosság egy része visszavezethető az MDD-ben gyakori fizikai kísérő betegségekre, például túlsúlyos vagy elhízott. Két longitudinális vizsgálat azt mutatja, hogy a kiindulási elhízás növeli az MDD kockázatát (esélyarány = 1, 55, 95% konfidenciaintervallum = 1, 22–1, 98), és hogy az MDD növeli az elhízás kialakulásának esélyét (esélyarány = 1, 58; 95% -os konfidenciaintervallum = 1, 33–1, 87). . 3 Egy nagy epidemiológiai vizsgálat szerint az elhízás fokozott kockázata az atipikus depresszióra korlátozódik, amely az MDD egyik altípusa, amelyet fokozott étvágy és hiperszomnia jellemez. 4 Más tanulmányok szerint az elmúlt hónapban megnőtt az MDD kockázata elhízott nőknél vagy súlyos elhízásban szenvedőknél (testtömeg-index (BMI) 40). 5 Az elhízás és egyes MDD altípusok közötti összefüggést nem ismerjük jól. Az MDD előfordulhat az elhízással járó egészségügyi problémák következtében, vagy a fokozott étvágy a hangulati rendellenességek tünete lehet.
Úgy tűnik, hogy az elhízásnak és az MDD-nek közös genetikai felépítése van, vagyis az elhízás kockázatát növelő genetikai variánsok is kapcsolódnak az MDD-hez. A zsírtömeg és az elhízással társult FTO gén genetikai változatai társulnak az MDD-vel. Egyetlen nukleotid polimorfizmus (SNP) az FTO-ban (rs9939609), amely az elhízás 6 varianciájának 0,34% -át magyarázza, kiderült, hogy 6561 esetben és 21 932 kontrollban védelmet nyújt az MDD ellen. 7 Megállapították azonban, hogy az rs9939609 A allél 1544 esetből és 2806 kontrollból álló független mintában növelte az MDD kockázatát, bár ez a BMI-hez való igazodás után már nem volt szignifikáns. Jelentős összefüggést találtunk az rs9939609 és az atipikus MDD altípus között ebben a mintában. Kimutatták, hogy az MDD súlyosbítja az elhízással kapcsolatos genetikai változatok BMI-re gyakorolt hatását. Az FTO gén 88 SNP elemzése két független mintában, amely 3734 MDD esetet és 1499 kontrollt tartalmazott, következetes bizonyítékot talált arra, hogy az MDD enyhíti az FTO kockázati variánsok BMI-re gyakorolt hatását. 9.
Az MDD és az elhízás/BMI közötti genetikai átfedés valószínűleg meghaladja az FTO gént. A BMI változása genetikai alapokon nyugszik, az öröklődési becslések 40–70% között mozognak. 10, 11 A BMI nagymértékű, genomra kiterjedő asszociációs vizsgálata (GWAS) kimutatta, hogy 32 lokusz kapcsolódik a genom egészére kiterjedő szignifikáns szinten. Úgy találtuk, hogy ez a 32 lókusz a BMI fenotípusos varianciájának 1,45% -át magyarázza, összhangban az öröklődés poligénes mintázatával. Az MDD örökölhetőségét 37% -ra becsülték 12, a variancia 21% -át a közös genetikai tényezőknek tulajdonították, ami szintén poligénes betegség architektúrára utal. Tizenhárom tanulmány ikrekkel nőstény ikerpárokban becslések szerint a depresszió genetikai összetevőjének 12% -a összefügg az elhízással. 14-én
A tanulmány célja annak értékelése volt, hogy a BMI és az MDD átfedésben vannak-e a poligénes architektúrával, a poligén profil pontszámok felhasználásával. 15 Ezt egy nagy népességalapú kohorszban vizsgálták: Scotland generáció: a skót Family Health Study (GS: SFHS). 16, 17 Mivel az MDD kimutatták, hogy enyhíti az FTO variánsok BMI-re gyakorolt hatását, feltételeztük, hogy a poligénes BMI profil eredményei és a BMI közötti összefüggést enyhíti az MDD jelenléte. Az Általános egészségügyi kérdőív (GHQ-28) 18 és az Eysenck-féle személyiségkérdőív neurotizmusra 19 eredményeinek felhasználásával azt is teszteltük, hogy ez befolyásolja-e a jelenlegi mentális stresszt vagy neurotizmust, mivel ezek a tulajdonságok örökletesek és genetikaiak, az MDD-vel együtt. A minta (rG) korrelálja a neurotizmust = 0,58, rG GHQ = 0,7). Ezenkívül szoros összefüggés van a neurotizmus és a depresszió között, és longitudinális vizsgálatok kimutatták, hogy a premorbid neurotizmus magas szintje a depresszió kockázati tényezője. 21, 22
Anyagok és metódusok
minta
Skócia generáció: A skót családegészségügyi tanulmány
A bipoláris rendellenességgel diagnosztizált személyeket eltávolították ebből a vizsgálatból. A GHQ-t (GHQ-28) 18 genotípussal rendelkező ember 13 715 ember töltötte ki, ami a jelenlegi pszichés stressz mértéke. A GHQ-28 négy alskálából áll az alábbiak értékelésére: (A) szomatikus tünetek, (B) szorongás és álmatlanság, (C) szociális diszfunkció és (D) súlyos depresszió. Az Eysenck-személyiség kérdőívet 13 838 genotípusú egyén töltötte ki, akik a neurotizmus mértékét jelentették. A BMI-t a képzett klinikai személyzet által mért magasság (cm) és súly (kg) alapján számították ki, és 13 827 ember számára állt rendelkezésre. A GS összes összetevője: Az SFHS-t etikailag jóváhagyta az NHS Tayside Orvosi Kutatási Etikai Bizottsága (REC hivatkozási szám: 05/S1401/89). Az adatok felhasználására vonatkozó írásbeli hozzájárulást minden résztvevő megkapta.
Genotipizálás és poligén profilozás
A vérmintákat standard működési eljárásokkal vették, majd a Wellcome Trust klinikai kutatóintézet genetikai magjában tárolták (www.wtcrf.ed.ac.uk). A mintákat az Illumina HumanOmniExpressExome-8v1.0 BeadChip és Infinum Chemistry 24 alkalmazásával genotipizáljuk, és az IlluminaGenomeStudio Analysis v2011.1 szoftverrel (Illumina, San Diego, Kalifornia, USA) dolgozzuk fel. A vérvétel és a DNS-kivonás részleteit másutt adják meg. 17-én
A nyers genotípusok minőség-ellenőrzése eltávolította az embereket az alapítók általános genotipizálási arányával −6)). A PLINK szoftvercsomagban található ENIGMA 1000 Genome Protocol 25 szerint többdimenziós méretezési komponenseket hoztak létre. 26 Négy GS: Az SFHS-populációtól való eltéréseket eltávolítottuk, és négy többdimenziós skálázási komponenst használtunk a populáció rétegződésének korrigálására a fennmaradó egyedekben.
Statisztikai analízis
Eredmények
A jelenlegi vizsgálatban az MDD életre szóló diagnózisával rendelkező emberek száma 2030 volt, és 11 836 embert azonosítottak kontrollként. Az interjú idején összesen 431 embernél diagnosztizáltak jelenlegi depressziót. A demográfiai információkat az 1. táblázat mutatja. Az MDD esetek szignifikánsan fiatalabbak voltak, szignifikánsan magasabb WHQ-pontszámokkal rendelkeztek, nagyobb valószínűséggel voltak nők, szignifikánsan magasabb neurotikus pontszámok és nagyobb BMI-k voltak, mint a kontrollok. A BMI és az MDD poligén kockázatértékelései a GS: SFHS 13 921 tagjára vonatkoztak. A Pearson-korreláció a poligénprofil BMI és MDD értékei között 6418 véletlenszerűen kiválasztott, független egyénnél, a P P 0,1 küszöbértéknél alacsony és jelentéktelen (cor = 0,002, P = 0,8). Nem rokon személyeket használtunk a poligénprofil eredményei közötti összefüggések megbecsülésére annak érdekében, hogy elkerüljük a családtagok közötti genetikai hasonlóság miatti zavart.
BMI poligén profilértékek
A poligénprofil BMI-értékei szignifikánsan társultak a GS: SFHS BMI-jéhez az összes P-érték küszöbértéknél (2. táblázat). A több BMI-t növelő alléllal rendelkező személyeknél szignifikánsan magasabb volt a BMI. A poligénes profil pontszáma, amely a BMI fenotípusos varianciájának legnagyobb részét megmagyarázta, a P -118 küszöbértéknél volt, ahol a variancia 4,2% -át magyarázták. A poligén BMI-profil pontszámai nem voltak szignifikánsan társítva MDD-vel vagy neurotizmussal (2. táblázat); A GHQ-pontszámokkal való összefüggést azonban minden P-érték küszöbértéknél megfigyelték. Megállapították, hogy azok az egyének, akik magasabb pontszámot értek el a GHQ-n, több BMI-t növelő allélt hordoztak. A GHQ varianciája, amelyet a poligénes BMI-profil kiértékelésével magyaráztunk, jóval alacsonyabb volt, mint a BMI esetében (0,1%) ((P .01 0, 01) β = 0.03, P = 0, 0001) (2. táblázat). A GHQ-értékek és a poligénes BMI-profil eredményeinek összefüggését a BMI ellenőrzése után ismét elemeztük annak megállapítása érdekében, hogy az összefüggés magyarázható-e túlsúlyos és elhízott, nagyobb pszichés stresszű emberekkel. A 0,01-es P küszöbértéknél az effektus mérete csökkent
33%, de nominálisan szignifikáns összefüggés maradt (β = 0,02, P = 0,019, r 2 = 0,004).
Poligén MDD profilértékek
Az MDD profilértékek szignifikánsan kapcsolódtak az MDD élettartamához GS-ben: SFHS az öt P-érték küszöb közül négy esetében, és a legnagyobb varianciát P 0,1 (β = 0, 01, P = 0, 0001, r 2 = 0, 001) (1. kiegészítő táblázat). A BMI-hez társított poligénes MDD profil egyetlen értékelése az MDD-hez kapcsolódó SNP-k értékelése volt P-érték küszöbön 0,01 (β = 0,02, P e = 0,011, r 2 = 0, 0004), de ez több teszt korrekciója után nem volt szignifikáns. Minden P-érték küszöbnél robusztus összefüggéseket találtunk a poligén profil MDD értékei és a GHQ között, és a legnagyobb varianciát magyarázó érték a P-vel volt.
0,05 küszöb (β = 0,04, P = 9 × 10 -6, r2 =) 0,02). Ennél a küszöbnél a nagyobb MDD kockázatú allélokkal rendelkező embereknél egy újabb pszichés szorongás tapasztalható, amelyet a GHQ segítségével mértek (1. táblázat). Minden P-érték küszöbnél pozitív összefüggéseket találtunk a poligén profil MDD értékei és a neurotikum között is, és a legnagyobb magyarázat a P 1 küszöbnél volt (β = 0,04, P = 0 (0001, r 2 = 0, 001). A magasabb neuroticitási pontszámmal rendelkező embereknél több az MDD kockázati allél.
Az MDD poligén kockázatának és a BMI-nek a kapcsolatát csak MDD esetekben tesztelték (N = 2030). Nem találtunk jelentős összefüggést (az adatokat nem közöltük).
Kölcsönhatás a poligénes profil BMI-pontszáma és az MDD/GHQ/neuroticizmus között
Jelentős kölcsönhatást találtunk a poligénes BMI profil eredményei és az MDD státusz között a P-érték küszöbértékére 0,1 a BMI-hez viszonyítva (β = 0,064, P = 0,0032) (3. táblázat ). Az 1. ábra bemutatja a kapcsolatot a poligén profil BMI értékei és a BMI között MDD esetekben és kontrollokban. A poligénes BMI profilértékek hatása a BMI-re nagyobb az MDD-s betegeknél (MDD esetek β = 0,265 a kontrollokhoz képest β = 0,188). A 2. ábra mutatja a variancia mértékét, amelyet a poligénes BMI profil értékelése magyaráz az MDD esetekben, a kontrollokban és a teljes mintában. P value 0,1 P értékküszöb mellett a poligén BMI profil pontszámok magyarázzák az MDD esetek BMI varianciájának 6,5% -át, szemben a kontrollok varianciájának 3,7% -ával. Az interakciós kifejezés nem volt szignifikáns más P-érték küszöbértékeknél, mint a P P 0,1, de a cselekvés iránya mind az öt pontszámban konzisztens volt.
Kapcsolat a poligénes BMI-profil eredményei és a Skóciai Generációban mért BMI között: a skót Family Health Study. Az oszlopok a teljes mintát, eseteket vagy kontrollokat jelölik a poligén profil pontszám P-értékének minden egyes levágásakor. Az y-tengely a poligénes BMI-profil pontszám és a BMI közötti összefüggés standardizált bétáját jelenti, a hibasávok a BMI-t, a testtömeg-indexet; GS: SFHS, Scotland generáció: a skót Family Health Study; MDD, súlyos depresszió; PGRS, poligénes kockázatértékelés.
A variancia aránya a BMI-ben, magyarázva a poligénes BMI profil értékelésével öt különböző küszöbértéknél GS-ben: SFHS (14 k). DEP = 2030 MDD esetek, CONS = 11 836 kontroll, ÖSSZESEN = 13 921 a teljes minta. Minden asszociáció szignifikáns a P at3,2 × 10 −19 értéknél. BMI, testtömeg-index; DEP, súlyos depresszió; GS: SFHS, Scotland generáció: a skót Family Health Study; PGRS, poligénes kockázatértékelés.
A poligénes BMI profil eredményei és a GHQ között szignifikáns kölcsönhatás is megfigyelhető volt a BMI vonatkozásában, és ez mind az öt poligén profil eredmény esetében szignifikáns volt (3. táblázat). A legnagyobb hatást az összes SNP-vel (P 1) figyeltük meg (β = 0,027, P = 0,005). A reciprok hatás ugyanabba az irányba futott, mint az MDD-vel: nagyobb BMI-növekedést okozó allélek BMI-re történő transzferének hatása nagyobb azoknál az embereknél, akiknél a jelenlegi pszichés stressz fokozata nagyobb. Ennek bemutatására a BMI és a poligénes BMI profil pontszám közötti kapcsolatot teszteltük a GHQ pontszám minden negyedében (1. ábra). Hasonlóképpen, amikor a BMI volt a függő változó, szignifikáns kölcsönhatást találtak a poligénes BMI profil eredményei és a neuroticizmus eredményei között. Az interakció legnagyobb hatásméretét a P-érték küszöbértéknél (P 0,1) figyelték meg (β = 0,023, P = 0,003).
Annak tesztelésére, hogy az MDD hatása a poligénes BMI kockázatra a jelenlegi depresszió/hangulat, nem pedig az MDD élettartama miatt következett-e be, megvizsgálták a jelenlegi depresszió (N = 431) és a BMI poligén kockázata közötti kölcsönhatást tesztelték (3. táblázat). Névlegesen szignifikáns asszociációkat figyeltek meg az öt P-érték küszöb közül kettőnél, de ezek nem ellenálltak a több teszt korrekciójának.
vita
Kevés bizonyíték van a BMI és az MDD genetikai átfedésére ebben a nagy populációalapú kohorszban, amely poligén profil-pontszám megközelítést alkalmaz. A BMI poligénprofiljának BMI-pontszáma nem volt összefüggésben az MDS egész életen át tartó anamnézisével a GS-ben: SFHS, és az MDD poligén kockázata nem társult a BMI-vel. A poligén BMI profil pontszámok és a GHQ pontszámok pozitív kapcsolatban voltak, ami az elhízás és a jelenlegi pszichés distressz genetikai átfedésére utal. Megállapítást nyert, hogy az MDD státusz felerősíti a poligénes BMI profil pontszámok BMI-re gyakorolt hatását. A BMI-t növelő allélek nagyobb hatással vannak a depressziós emberek BMI-jére. Hasonló összefüggést figyeltek meg a GHQ-val és a neuroticizmussal. Megállapították, hogy a GHQ és a neuroticizmus pontszámai mérséklik a poligénes BMI profil pontszámok BMI-re gyakorolt hatását.
Az FTO gént használó SNP-k nemrégiben végzett vizsgálata azt mutatta, hogy a depressziós állapot mérsékelte a BMI-vel való összefüggést a vizsgált SNP-k közül 10-ben. Jelentős összefüggést találtak az FTO variánsok és a BMI között depresszió esetén, de két független mintában nincs kontroll. 9 Ennek alátámasztására azt találjuk, hogy a poligénes BMI profilértékek szorosabban kapcsolódnak a depressziós személyek BMI-jéhez a kontrollokhoz képest, és nagyobb arányban vannak benne. Ezt a GHQ-val és a neuroticizmussal kapcsolatban is megjegyezték. A GHQ és a neuroticizmus enyhítette a poligénes BMI profilértékek BMI-re gyakorolt hatását. Ezért a depresszió státusának a BMI-t növelő allélekre gyakorolt hatása nem korlátozódik az FTO génre, hanem a BMI-vel összefüggő poligén variáció spektrumában figyelhető meg.
Világszerte a fogyatékosság miatt elvesztett évek 8,2% -át depresszió okozza. 1 Ennek a fogyatékosságnak a nagy részét a komorbid fizikai állapotok okozzák, amelyek egy részét a túlsúly és az elhízás megnövekedett aránya magyarázza. 2 Megállapítottuk, hogy a jelenlegi pszichés distresszben szenvedőknél vagy egy életen át tartó MDD diagnózissal rendelkező embereknél a BMI-t növelő allélek nagyobb hatással vannak a BMI-re. Jelentőségének megerősítéséhez a jövőben meg kell ismételni ezt a megállapítást, bár ez a második tanulmány, amely megmutatja, hogy az MDD potenciálja a BMI-vel kapcsolatos genetikai variánsok hatásait. Az MDD és az elhízás kapcsolatának megértése segíthet abban, hogy jobban megértsük mechanizmusait, és intézkedéseket dolgozzunk ki a szenvedők jelentős terheinek csökkentésére.