Amprenavir, Drospirenone, Levetiracetam és Pioglitazon PZ - Pharmazeutische Zeitung
ÚJ A PIACON
Négy új jelölt indult a múlt hónapban. Az új proteázgátló amprenavirral, az epilepszia-ellenes levetiracetámmal és a második elérhető inzulinérzékenyítővel, a pioglitazonnal összehasonlítva, az új tabletta progesztin-drospirenonjával némi médiafelhajtást okozott.
Amprenavir
Egy újabb proteázgátlóval, a szakinavir, az indinavir, a ritonavir és a nelfinavir után az ötödik, a GlaxoWellcome gyógyszergyártó cég november eleje óta bõvíti a HIV-terápiás termékek körét. Amprenavir, amelyet Agenerase kereskedelmi néven forgalmaznak ? orálisan adagolható oldatként vagy kapszulaként a proteáz inhibitorok második generációjának egyike. Hosszú, 7,1-10,6 órás felezési ideje miatt az anyagot csak naponta kétszer lehet bevenni étkezés nélkül.
Az amprenavir csak más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinálva javallt olyan HIV-1-es betegeknél, akik korábban más proteázgátlókat kaptak. Azt mondják, hogy az amprenavir kevésbé hatékony, mint az indinavir korábban kezeletlen betegeknél.
Mint más proteázinhibitorok, az amprenavir szelektíven blokkolja a HIV aszpartát proteázt a fertőzött CD4 sejtekben. Ennek eredményeként a vírus felépítéséhez szükséges fehérjék már nem választhatók le prekurzorukról.
Az amprenavir rezisztenciaprofilja különbözik más proteázinhibitorokétól. A ritonavirral szemben azonban részleges keresztrezisztencia áll fenn, de az indinavir, a nelfinavir és a szakinavir iránti érzékenység az amprenavir alatt továbbra is fennáll. Az új proteázinhibitor (PI) nem alkalmas monoterápiára, mivel a rezisztens vírusokat gyorsan kiválasztják. Keresztrezisztencia a reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k) és az amprenavir között nem várható a különböző hatásmechanizmusok miatt.
Kettős-vak vizsgálatban, amely még nem kezelt beteg, az amprenavir, a zidovudin és a lamivudin kombinációja szignifikánsan jobb volt, mint a kettős, zidovudinnal és lamivudinnal végzett kezelés. Az új proteázinhibitor rosszabbul működött, mint az indinavir, egy nyílt, randomizált vizsgálatban NRTI-vel előkezelt és PI-naiv felnőttekkel, minden esetben más NRTI-kkel együtt.
A legtöbb tanulmány azt mutatja, hogy az amprenavir és más antiretrovirális szerek kombinációjával történő későbbi kezelés hasznos lehet, ha más proteáz inhibitorok kudarcot vallanak
Az amprenavir orális alkalmazás után gyorsan felszívódik. Az abszolút biohasznosulás körülbelül 90 százalék. A maximális plazmaértékeket egy-két óra múlva érik el. Az anyag főként a citokróm P450 révén metabolizálódik. Ezért figyelembe kell venni a gyógyszerekkel való különböző kölcsönhatásokat, amelyeket vagy a CYP3A4 lebont, vagy amelyek az enzimet indukálják vagy gátolják. Ennek megfelelően vannak ellenjavallatok a terfenadinra, az asztemizolra, a ciszapridra, valamint a triazolamra, a diazepámra, a fluorazepámra és az ergotaminokra. A rifampicin 92% -kal csökkenti az amprenavir minimális plazmakoncentrációját. Az orbáncfű kivonatok szintén csökkentik az amprenavir szintet, ezért nem adhatók együtt.
Az amprenavir alkalmazásának legjelentősebb mellékhatásai a gyomor-bélrendszeri rendellenességek, kiütések és fejfájás voltak.
Drospirenon
November közepén új tablettát vezettek be, nagy médiazajjal. A Petibelle® (Jenapharm) és a Yasmin® (Schering) egyfázisú kombinált orális fogamzásgátló termékek, amelyek tablettánként 30 mg etinilösztradiolt és 3 mg drospirenont tartalmaznak.
A drospirenon az ? ahogy a neve mondja ? spirolakton-származék, és szerkezetileg hasonló a spironolaktonhoz és a kanrenonhoz. A két aldoszteron-antagonistát régóta használják a hiperaldoszteronizmussal járó ödéma kezelésére. Meggátolják az mineralokortikoid aldoszteron receptorhoz való kötődését, következésképpen csökkentik a nátrium- és vízvisszatartást, valamint a kálium kiválasztódását.
A drospirenon gyorsan és teljesen felszívódik; az abszolút biohasznosulás 76 és 85 százalék között van. Főleg a szérum albuminhoz kötődik, nem a nemi hormont kötő globulinhoz. A drospirenon nagyrészt metabolizálódik, és a metabolitok kiválasztódnak a széklettel és a vizelettel.
Receptorkötési profilja hasonló a progeszteronéhoz. Az új hatóanyag nagy affinitással rendelkezik a progeszteron és mineralokortikoid receptorok, és kisebb mértékben az androgén receptorok iránt; a glükokortikoid receptorok iránti affinitás alacsony. Sem a progeszteron, sem a drospirenon nem kötődik az ösztrogén receptorokhoz. Következésképpen a drospirenonnak nincs ösztrogén-, androgén- vagy (anti-) glükokortikoid tulajdonsága; de úgy viselkedik, mint a progeszteron antiandrogén és az antimineralokortikoid.
Az antiandrogén hatékonyságról azt mondják, hogy a ciproteron-acetát hatásának körülbelül egyharmada, és a klormadinon-acetát és a dienogeszt közé tartozik (pattanások esetén pozitív mellékhatás). Az aldoszteron-antagonista hatás a plazma renin és a plazma aldoszteron kompenzációs növekedésével összefüggésben enyhén natriuretikus hatáshoz vezet, amely ellensúlyozza az ösztrogénnel kapcsolatos vízvisszatartást a szövetben.
A testtömegre gyakorolt hatás - amelyet a laikus sajtóban nagyon dicsérnek - statisztikailag szignifikáns, de meglehetősen szerénynek tűnik, amint azt egy randomizált multicentrikus tanulmány is mutatja. 887 nő kapott Yasmin®-ot vagy 30 mg etinilösztradiolt és 150 mg dezogesztrelt (Marvelon®) tartalmazó készítményt 26 cikluson keresztül. A fogamzásgátló biztonság, a ciklus kontroll és a káros hatások (fejfájás, mellkasi és hasi fájdalom, hányinger, depresszió) összehasonlíthatók voltak. Az átlagos testtömeg a Yasmin csoportban a vizsgálati időszak alatt a kiindulási érték alatt volt (mínusz 0,11–0,68 kg), a Marvelon csoportban a hetedik ciklustól az alapvonal felett (plusz 0,02–0,89 kg) . A Yasmin csoportban több nő fogyott 2 kg-ot, míg a Marvelon csoportban több nő.
A Yasmin® és a Petibelle® ellenjavallatai megegyeznek más perorális fogamzásgátlókéval. Ha egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, amelyek növelik a káliumszintet (pl. ACE-gátlók, AT2-antagonisták, kálium-megtakarító diuretikumok, NSAID-ok), az első ciklusban ellenőrizni kell a szérum káliumszintet.
Következtetés: Azoknál a nőknél, akik az orális fogamzásgátlókkal kissé híznak, az új tabletta hasznos lehet.
Levetiracetam
November elején került forgalomba a Levetiracetam, egy új epilepszia-ellenes gyógyszer, amelyet másodlagos generalizációval vagy anélkül jelentkező részleges rohamok további kezelésére engedélyeztek felnőtteknél és 16 éves és idősebb serdülőknél (Keppra® 250, 500 és 1000 mg az UCB Pharma cégtől).
Szerkezetileg a nootrop piracetam etil-analógja. A memória teljesítményére és az anksiolízisre gyakorolt hatások kutatása közben felfedezték a racemát etiracetám anti-epilepsziás hatásait. A levetiracetám az S-enantiomer, és kémiailag nem áll kapcsolatban más epilepszia-ellenes gyógyszerekkel.
Könnyen oldódik, teljesen felszívódik (a biológiai hozzáférhetőség 100%), és átjuthat a vér-agy gáton. A maximális plazmaszintet a lenyelés után 1,3 órával érték el; az eliminációs felezési idő hat és tizenegy óra között van. A levetiracetám részben enzimatikusan inaktív metabolitokká hidrolizálódik; körülbelül kétharmada változatlan formában ürül a vesén keresztül. Ezért idős, károsodott veseműködésű betegeknél az adagot módosítani kell. Egyébként a terápiát napi kétszer 500 mg-mal kezdik, és szükség esetén kétszer 1500 mg-ra emelhetik.
Plusz pont: A levetiracetam nem befolyásolja más epilepszia elleni gyógyszerek plazmaszintjét vagy az orális fogamzásgátlók, a digoxin vagy a warfarin kinetikáját.
Számos állatmodellben a gyógyszer védett a részleges és elsősorban generalizált rohamok ellen anélkül, hogy maga provokáló lenne. A hatásmechanizmus ismeretlen; Megbeszéljük a GABA metabolizmusának beavatkozását, az ioncsatornák depolarizációjának gátlását, a kalciumcsatorna-függő hatásokat és a dopaminerg aktivációt.
Három, 12-14 hétig tartó vizsgálat során több mint 900 kontrollálatlan fokális epilepsziában szenvedő beteget kezeltek. Mindannyian legalább két epilepszia elleni gyógyszert, valamint 1000, 2000 vagy 3000 mg placebót vagy levetiracetámot szedtek. A legmagasabb dózis hatékonyabb volt, mint az alacsony napi dózis. A rohamok gyakorisága statisztikailag szignifikánsan csökkent, az 1000 mg-os csoportban 18–33 százalékkal, a 3000 mg-os csoportban pedig 37–40 százalékkal (a placebóval 6–7 százalékkal). A betegek aránya, akiknél a rohamok gyakorisága legalább a felére csökkent (válaszadók), 10 és 17 százalék között volt a placebo, 23 és 33 százalék (1000 mg) és 40 - 42 százalék (3000 mg) között. A nagy dózis alkalmazásával a betegek 8 százaléka rohammentessé vált (placebo 0–1 százalék). Egy tanulmányban a hatékonyság két évig tartott.
A mellékhatások előfordulása magas, de nem különbözik a placebótól. Leggyakrabban a betegek aluszékonyságra, aszténiára (erőhiány), valamint álmosságra és fejfájásra panaszkodtak. Ezért körültekintően kell eljárni gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben.
Fontos: Úgy tűnik, hogy a levetiracetám patkányokban is anti-epileptogén hatású. Vagyis megakadályozhatja az epilepszia kialakulását. Intraperitoneálisan adva az új anyag megakadályozta a rohamok súlyosságának és a klónikus görcsök indukált növekedését is. A terápiába eddig bevitt gyógyszerek "csak" antikonvulzív hatásúak, így megszakítják a görcsöket. Azt, hogy a levetiracetam valóban képes-e megállítani az epilepszia progresszióját, klinikai vizsgálatok során még nem vizsgálták.
Pioglitazon
November 1-je óta a pioglitazon, az inzulinérzékenyítők második képviselője, a perorális antidiabetikus gyógyszerek új osztálya áll rendelkezésre Németországban. A Takeda Pharma által Actos® kereskedelmi néven forgalmazott készítmény, hasonlóan az elődjéhez, a Rosiglitazonhoz (Avandia® a SmithKline Beecham-tól), olyan 2-es típusú cukorbetegek kombinált terápiájára engedélyezett, akiknek a vércukorszintje nem szabályozható megfelelően a metforminnal vagy szulfonilureákkal végzett monoterápia ellenére. A pioglitazon elvben csak túlsúlyos betegeknek adható metforminnal vagy szulfonilureával együtt, ha az érintett személy nem tolerálja vagy nem engedélyezi a metformin szedését.
A roziglitazonhoz hasonlóan a pioglitazon is a tiazolidindionok osztályába tartozik. A ciglitazont, e gyógyszercsoport eredeti anyagát a Takeda alapkutatói fejlesztették ki az 1980-as évek elején. Az egyes glitazonok csak hatékonyságukban, anyagcseréjükben, valamint a mellékhatások és kölcsönhatások típusában és mértékében különböznek egymástól.
A glitazonok hatásmechanizmusa a mai napig nem teljesen ismert. Bizonyos, hogy az anyagok agonistaként hatnak a sejtmagokban elhelyezkedő g altípus PPAR-receptoraira (peroxiszóma-proliferátor-aktivált receptor). Ez fokozza a gének transzkripcióját, amely szintén befolyásolja a glükóz és a zsíranyagcserét.
Sejtkísérletek és állatmodellek segítségével a tudósok be tudták mutatni, hogy a pioglitazon az intracelluláris inzulinjel kaszkádjának különböző pontjain avatkozik be, és ezáltal egyrészt elősegíti a glükóz transzportját az izom- és a zsírsejtekbe, másrészt növeli a cukor felszívódását és felhasználását a hepatocitákban. Ezenkívül a preadipociták valószínűleg nagyobb mértékben differenciálódnak az adipocitákhoz. Ez azt jelenti, hogy több lipid kerül a zsírsejtekbe. A plazma lipidszintje csökken.
A pioglitazont klinikai vizsgálatokban tanulmányozták monoterápiaként, valamint szulfonilureákkal, metforminnal vagy inzulinnal kombinálva. Elvileg az anyag monoterápiában dózisfüggő módon jelentősen csökkentette a HbA1c értékeket és az éhomi vércukorszintet. A többi antidiabetikus gyógyszerrel kombinálva a vártnak megfelelően a vércukorszint-csökkentő hatás kifejezettebb volt.
Mivel az adipociták intenzívebben differenciálódnak a pioglitazonnal, a betegeknek súlygyarapodásra kell számítaniuk. Cserébe csökken a szabad zsírsavak és a trigliceridek szintje. Még nem bizonyított, hogy a pioglitazonnak van-e hosszú távú jótékony hatása a glükóz és a lipid anyagcserére is. Ezenkívül a mai napig nincsenek olyan vizsgálatok, amelyek összehasonlítanák a pioglitazon metforminnal vagy szulfonilkarbamiddal kombinált kombinációját a metforminból és a szulfonilureából álló kombinált terápiával.
Szájon át történő beadás után a pioglitazon gyorsan felszívódik és főleg a májban metabolizálódik. Az in vitro vizsgálatok nem mutattak bizonyítékot a citokróm P450 egyik altípusának gátlására. Más gyógyszerekkel való kölcsönhatás még nem bizonyított. A vizsgálatok során talált leggyakoribb mellékhatások olyan anyagcserezavarok voltak, mint a súlygyarapodás és a vörösvértestek változásai. A roziglitazonhoz hasonlóan a szívelégtelenségben vagy májkárosodásban szenvedő cukorbetegek sem szedhetnek pioglitazont.