Antikoaguláns kezelés terhesség alatt - javallatok, ellenjavallatok és ismeretlen tények;

A terhesség egy különleges esemény a fogamzóképes korú nők számára nemcsak pszichológiai szempontból, hanem az anya teste által elszenvedett adaptív változásoknak köszönhetően is, amelyek támogatják és fejlesztik a fogantatás termékét. A terhesség alatt fennálló vagy anyai betegségek ezért több kockázattal járnak, mind az anya, mind a magzat számára; a terápiás lehetőségek nem kevésbé kényesek és ellentmondásosak, különösen a terápiás szerek emberi arcokra gyakorolt hatásainak hiányos adatainak összefüggésében, etikai okok általában korlátozzák a terhes nőket magában foglaló vizsgálatokat. Az antikoaguláns kezelésnek jelentős haszon/kockázat aránya van a terhesség alatt, ezért mind a már meglévő, mind az újonnan jelzett kezelés gondos multidiszciplináris team-értékelést igényel. Az Európai Kardiológiai Társaság útmutatója a terhességben a szív- és érrendszeri betegségek kezelésére vonatkozóan, amelyet nemrégiben 2018-ban frissítettek, számos új adatot hoz fel ebből a szempontból, beleértve a szisztematizált terápiás protokollokat azoknál a betegeknél, akiknek antikoaguláció különféle indikációi vannak a trombotikus és az azt követő vérzéses kockázatok minimalizálása érdekében. anyai és magzati.

Adaptív reológiai és hemosztázisos változások a terhességben

A vérzéscsillapítás szintjén a terhesség alatt a véralvadási faktorok koncentrációja, a fibrinogén és a vérlemezke-aggregáció, valamint az aktivált C-fehérjével szembeni rezisztencia csökkenti az S-fehérje és az antitrombin, valamint a fibrinolízis koncentrációját, ami globális protrombotikus állapotot és megnövekedett tromboembóliás kockázatot eredményez. Ezen túlmenően a méh kompressziója által adott vénás stasis hozzájárul, a peripartum periódus alatt pedig a vaszkuláris trauma a szülés során. Ezért a thromboemboliás kockázat a terhesség alatt 5-6-szorosára nő az azonos korú nem terhes nőkhöz képest. A vénás tromboembólia családi kórtörténetében 3-8-szorosára nő a trombózis kockázata, és a legmagasabb kockázatot örökletes thrombophil státusszal rendelkező nők (legfeljebb 34-szer) 1, de egyéb rizikófaktorokkal: dohányzás, elhízás, életkor 35 év felett és az alsó végtagok hidrosztatikus varikózisának jelenléte. Meg kell jegyezni, hogy a maximális kockázatot közvetlenül a szülés után rögzítik, különösen a császármetszés után, és a születés után 6-8 hét után csökken 2,3 .

Antikoaguláns gyógyszerek és terhesség: az alkalmazás általános elvei

A terhesség alatt történő gyógyszeradagolásnak kettős célja van az anyai előnyök és a magzati biztonság szempontjából, ezért ezt szigorúan és jól dokumentálva kell végrehajtani. Az anyai gyógyszerek hatása a fogamzás termékére nemcsak az alapanyagtól, hanem az adagoktól és az adagolás módjától, a terhesség időtartamától vagy a gyógyszerkombinációktól is függ.

Továbbá a jelenlegi, 2018-ban megjelent útmutatóban az ESC már nem javasolja a kezelési döntés meghozatalát a régi FDA magzati kockázati kategóriák alapján, hanem a PLLR (terhességi és szoptatási címkézési szabály) osztályozás alapján, amely röviden leírja az állatokban és emberekben meglévő információkat. További adatok az interneten szerezhetők be: www.ema.europa.eu/, www.accessdata.fda.gov, http: // www. Az embryotox.de és a tenger minden terhesség alatt kötelező bármely hatóanyag beadása előtt.

Terhesség előtti és antikoaguláns kezelésre szoruló terhes nők tanácsadása

A kezelés javallatától függetlenül a következő szempontokat kell megvitatni:

az anyai betegség hosszú távú prognózisa, beleértve az etikai következményeket is;
az embriotoxicitás kockázata, de a terhesség leállítása is;
kábítószer-kezelési terv: szerek, felhasználási mód, dózisok, monitorozás;
a kezelés anyai és magzati kockázata;
a lépésenkénti nyomonkövetési terv és a szülés kiváltásának módja

A szelepprotézis viselőinek antikoagulációja

A fogamzóképes nőknek, akik szelepcsere-eljárást terveznek, 2 lehetőség áll rendelkezésre: mechanikus szelepprotézisek (korlátlan antikoagulációt igénylő) vagy biológiai graftprotézisek, antikoaguláció szükségessége nélkül, de gyorsabb lebomlással, különösen terhelési körülmények között. A protézis típusának megválasztását elkötelezett szívcsoportban kell megvitatni; Megszerzése után a mechanikus protézissel rendelkező betegek terhességének kezelését egy ilyen csoporttal rendelkező szakértői központban kell elvégezni.

Mind a szülés előtti tanácsadás során, mind a terhesség után a betegeket teljes körűen tájékoztatni kell a mechanikus protézis trombózisának vagy embolikus eseményeinek kockázatáról, valamint az antikoaguláns kezelés kockázatairól. Így az európai ROPAC nyilvántartás kimutatta, hogy a mechanikus protéziseket viselőknél a születéskor élő magzattal járó szívbetegségek nélküli terhesség esélye 58% volt, szemben a biológiai protézisek viselőinek 79% -ával, és a nem protetikus szívbetegségben szenvedő terhes nőknél 78% -kal. . A terhesség előtti információk azt a magyarázatot jelentik, hogy az orális antikoagulánsok, például a K antivitamin (AVK) a legbiztonságosabb megoldás a protézis trombotikus kockázata szempontjából, bár a magzati kockázatok nem elhanyagolhatók, de a terápiás INR-hez használt dózisoktól is függenek. Ezzel szemben az alacsony molekulatömegű heparinok (HGMM) alkalmazása a protézis trombózisának magasabb kockázatát és a magzati károsodás alacsonyabb kockázatát jelenti. Az AVK folytatása a terhesség alatt biztosítható, feltéve, hogy alacsony dózisokra és heti INR monitorozásra van szükség.

Az AVK típusú orális antikoagulánsok jelentős teratogén kockázattal járnak, ellenjavalltak a terhesség 6. és 12. hete között, és HGMM-mel helyettesítik őket a testtömeg és az anti-faktor Xa mért szintjének megfelelően; Kivételt képezhetnek azok az esetek, amikor csökkent az antikoagulációs igény (pl. ~ 2 mg acenocoumarol vagy ~ 5 mg warfarin naponta), amelyekben az AVK folytatható az első trimeszterben, biztosítva az INR gyakori monitorozását 1-max 2-nél. hétig. Ezeket leállítják, és frakcionálatlan heparinnal (HNF) (APTT monitorozással) vagy HGMM-mel helyettesítik súlykorrigált dózisokban és anti-Xa-szintekben a 36. héten, szükségessé téve a szülés előrejelzését és megtervezését, hogy elkerüljék annak előfordulását egy ellenőrizetlen antikoagulációs rend, egymást követő vérzésekkel. Körülbelül 36 órával a vajúdás vagy a császármetszés kiváltása előtt a HGMM-et HNF-re cserélik, a születés előtt 4-6 óráig folytatják, és a születés után 4-6 órával újraindítják. Ha a vérzési kockázat nem tekinthető jelentősnek, akkor a HGMM-ről a K antivitaminokra történő áttérés a szülés után 5-7 nappal történik (ezek nem választódnak ki a tejjel, ezért megengedettek a szoptatásnál). Az antikoagulációs kezelés terhesség alatti módosítása csak kórházi felügyelet mellett történik2 .

A következő generációs közvetlen antikoagulánsok formálisan ellenjavallt terhesség és szoptatás alatt, és ellenjavallt mechanikus protézissel rendelkező betegeknél.

Antikoaguláció javallatai peripartum cardiomyopathiában

A peripartum cardiomyopathiát (CMPP), a terhesség-specifikus szívelégtelenség okát, a multifaktoriális etiológiát, a bal kamra szisztolés diszfunkciója jellemzi, teljes vagy részleges reverzibilitással vagy anélkül, az utolsó trimeszterben vagy a szülés utáni első 6 hónapban kezdődött, és más alternatív okok kizárása után diagnosztizálták. . Tromboprofilaxist HGMM-mel és/vagy orális antikoagulánsokkal minden súlyos LV-diszfunkció, intrakardiális trombózis, pitvarfibrilláció vagy tromboembóliás szövődmények esetén, valamint a protrombotikus státuszt meghatározó adjuváns bromokriptin-terápiával párhuzamosan végzünk 4 .

Vénás thromboemboliás betegség

A koagulálhatóság és a vénás stasis változása fokozza a vénás thromboemboliás betegség (BTV) kockázatát a terhesség alatt, a fő megnyilvánulások a felszíni és mélyvénás trombózis, a pulmonalis thromboembolia (PET) és a kismedencei szeptikus thrombophlebitis. Örökletes thrombophiliákban és olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében vénás tromboembóliás betegség szerepel, a terhesség alatt a tromboembóliás események kockázatértékelését a terhesség első trimeszterének elején, intra- és postnatálisan meg kell ismételni. A tromboprofilaxis esetében a fogamzás előtt vagy a terhesség megkezdése után a lehető leghamarabb meg kell vizsgálni a kockázati tényezőket, a magas, a közepes és az alacsony kockázatú csoportokba való bevonással, így kialakítva a megfelelő megelőzési kezelést. Így minden, legalább 4 rizikófaktorral rendelkező nő megelőzéses kezelést kap a HGMM-mel a terhesség alatt és további 6 hétig a szülés után, hivatkozva egy trombózisos szakértői csoportra, beleértve a hematológust (magas kockázatú). A kockázati tényezőket a következőkre lehet rendszerezni:

már meglévő (BTV kórtörténet, örökletes thrombophilia, különösen nagy kockázat, protrombotikus kockázattal járó orvosi kísérő betegségek, provokálatlan vagy ösztrogén által kiváltott BTV családtörténete, életkor> 35 év, elhízás, sokszínűség, dohányzás stb.)
szülészet (többszörös terhesség, asszisztált reprodukciós eljárások, császármetszés, elhúzódó szülés> 24 óra, koraszülés vagy halva született)
átmeneti (különböző műtétek) 5,6 .

A mélyvénás trombózis (DVT) diagnózisát az alsó végtagok vénáinak kompressziós ultrahangvizsgálatával kapcsolatos klinikai gyanú megerősítése után állapítják meg, nagy érzékenységgel és specifitással a proximális DVT esetében, kevésbé alacsony és intrapelvicus esetén. Tehát egy pozitív vénás Doppler-vizsgálat határozza meg a kezelés azonnali megkezdését, míg a proximális DVT magas klinikai gyanújával járó negatív vizsgálat megköveteli annak megismétlődését 3., illetve 7. napon, antikoaguláció megkezdésével és venonográfiát rezonanciával. A mágneses jelzi a trombózis kizárását a kis medencében2. A D-dimerek adagolása a DVT diagnózisában nem ajánlott, mivel szintjük minden trimeszterben kb. 39% -kal nőtt fiziológiásan a terhesség alatt. .

A PET diagnózisa szintén klinikai gyanúból indul ki, amelyet a dyspnea megjelenése vagy súlyosbodása, a DVT-vel kapcsolatos klinikai tünetek, tachycardia, syncope stb. Jelentenek. A DVT pozitív diagnózisának és a PET specifikus tüneteinek összefüggésében specifikus kezelésre van szükség, további vizsgálatok nélkül. A HGMM ajánlott a BTV megelőzésének és antikoaguláns kezelésének első lehetőségeként, az első szülészeti látogatáson mért testtömeg-dózisok alkalmazásával, legkésőbb 39. héten a születés kijelölésével. Magas trombotikus kockázattal rendelkező terhes nőknél a HGMM-kezelést 36 órával a szülés HNF-be történő kiváltása előtt átalakítják, ezt 4-6 órával azelőtt leállítják, és megerősítik a normalizált APTT-t; alacsony kockázatú terhes nőknél a vajúdás vagy császármetszés kiváltása 24 órával az utolsó HGMM 2 adag után .

A szülés után a HGMM a hüvelyi és a császármetszés után 6 vagy 12 órával folytatódik. Az alkalmazás kényelme és pénzügyi okok miatt, különösen abban az esetben, ha az antikoagulációt legalább további 6 hétig folytatják, az AVK-val való helyettesítés másnaptól kezdődhet, átfedéssel 5 napig. Az új (közvetlen) orális antikoagulánsok alkalmazása formailag ellenjavallt; a Nemzetközi Trombózis és Hemosztázis Társaságának (ISTH) ajánlása véletlenszerű expozíció esetén azonban az, hogy ez önmagában nem jelentheti a terhesség megszakításának okát, hanem csak figyelmeztetést jelent a magzati expozíció nem kellően ismert kockázataira 7. Adminisztrációjuk ezért kizárólag a szülés utáni időszakra van fenntartva abláció esetén.

Örökletes és szerzett trombofíliák

A gyógyító antikoaguláns kezelés indikációi tromboembóliás események esetén hasonlóak az általános populációhoz. A profilaktikus javallatok tekintetében a döntést a következők határozzák meg: a VTE kórtörténete, a trombofil mutáció típusa és a kockázat mértéke, valamint más kockázati tényezők társulása9. A vetélések megelőzésére szolgáló antikoaguláció javallatát illetően (különösen a második trimeszterben vagy az első trimeszterben több mint 3-ban) az EPCOT prospektív kontrollált tanulmány, amely kifejezetten az örökletes thrombophiliákkal való összefüggésre irányult, nem azonosította a magzati veszteség jelentősen megnövekedett kockázatát. örökletes thrombophil mutációval rendelkező 48 nőnél, összehasonlítva 60 nővel, mint kontrollcsoport az általános populációban 10 .

A terhesség lefolyását befolyásoló szerzett trombofíliák az antifoszfolipid szindróma különböző formáiba vannak csoportosítva (anti-beta2GPI IgG/IgM antitestek, lupus antikoaguláns és kardiolipin antitestek IgG/IgM jelenléte, önmagukban vagy társítva), a lupus erythematosuson belül vagy kívül. Ez a hármas, a vénás és artériás tromboembólia magas kockázatán túl, különösen a terhesség alatt, a legerősebb összefüggésben van mind a vetélésekkel, mind a magzati növekedés korlátozásával, mind a másodlagos perfúziós hiányossággal járó placenta infarctusok miatti preeclampsiával. A tromboprofilaxis javallatát, gyakran aszpirinnel kombinálva, a szülészet, a hematológia és a reumatológia szakemberei multidiszciplináris konzultáció útján állapítják meg.

Noha a K, a HGMM és a nem frakcionált heparin antivitaminok nem jutnak placentához vagy nem halmozódnak fel a tejben, az előny-kockázat egyensúly kedvező a HGMM beadása szempontjából, előnyben részesítve az enoxaparint, a tinzaparint és a dalteparint. A thrombocytopenia a terhesség első trimeszterétől kezdődik, a vajúdás kezdetén vagy a választott császármetszés előtt abbahagyja, a születés után 4-6 órával (HNF esetén) és 6-12 órával (HGMM esetén) folytatja. A császármetszés indikációját, különösen a választhatót, ésszerűen meg kell állapítani profilaktikus vagy gyógyító antikoaguláns kezelés esetén, mivel mind a vérzéses, mind a protrombotikus kockázat meghaladja a természetes születést. A szülés utáni kezelés időtartamát a kockázati tényezők szülés közbeni felhalmozódása szerint kell meghatározni, a magas kockázatú betegek esetében legalább 6 hét. 9.

Noha a monitorozás és kezelési lehetőségek jelenlegi időszaka nagy előrelépést tett, a terhesség alatti antikoaguláns kezelés továbbra is vitatott téma, sok etikai és ismeretlen következménnyel. A "terhességi szívcsapat" jelenlegi koncepciója azonban egyre több esetben ad optimista prognózist, feltéve, hogy a multidiszciplináris szakaszos értékelés és a szülészorvos együttműködése más szakemberekkel: aneszteziológus, kardiológus, neonatológus, hematológus, nefrológus vagy reumatológus.

Natalia Pătrașcu 1.2, Livia Florentina Trască 1.3