Autoszomális domináns policisztás vesebetegség

Kьhn, Wolfgang; Walz, Gerd

Összegzés
Autoszomális domináns policisztás vesebetegség
Bevezetés: Az autoszomális domináns policisztás vesebetegség (ADPKD) az egyik leggyakoribb örökletes betegség, világszerte 4-6 millió beteget érint. A PKD1 vagy PKD2 gének mutációi vese cisztákhoz vezetnek, amelyek 50 éven át végső stádiumú veseelégtelenséget okoznak. Módszerek: Szelektív szakirodalmi áttekintés. Eredmények: Az ADPKD egy szisztémás betegség, különféle extrarenalis megnyilvánulásokkal, beleértve az intracranialis és aorta aneurysmákat, a szelepi rendellenességeket, a diverticulosist és a máj és a hasnyálmirigy cisztáit, valamint vese szövődményeit, például hipertóniát, krónikus fájdalom szindrómákat, calculus képződést, valamint a ciszták fertőzése, vérzése vagy megrepedése, ezeket mind szem előtt kell tartani. Megbeszélés: A közelmúltig a terápia antihipertenzív kezelésből és a szövődmények kezeléséből állt. Az ADPKD progressziójának lassítását célzó farmakológiai kezeléseket, állatkísérletekben végzett sikeres kezelések eredményeként, 2006 végén vezették be.
Dtsch Arztebl 2007; 104 (44): A 3022-8
Kulcsszavak: policisztás vesebetegség, molekuláris orvoslás, genetikai mutáció, veseelégtelenség, diagnózis, differenciáldiagnózis

Cisztafertőzések
Az egyes ciszták fertőzése az ADPKD gyakori szövődménye. Mivel a ciszták általában nincsenek kapcsolatban a húgyutakkal, a cisztafertőzések kísérhetik a steril vizelet megtalálását. Az E. coli és más gram-negatív csírák a leggyakoribb kórokozók közé tartoznak, mint a tipikus húgyúti fertőzéseknél. Egyes antibiotikumok, különösen az aminoglikozidok, rosszul hatolnak a cisztákba, és nem érnek el elegendő koncentrációt a cisztafolyadékban (9). A klinikai gyakorlatban a kinolonokat részesítik előnyben, mert jó a ciszta penetranciája. A visszatérő vagy konzervatívan kontrollálhatatlan fertőzések kezelése nehéz. A fertőzött cisztákat radiológiai szempontból gyakran nem lehet pontosan meghatározni, így alkalmanként nephrectomia szükséges. Nephrolithiasis az ADPKD betegek 20-30% -ában fordul elő. A gyakran alacsony koncentrációs gyengeség és a polyuria azonban klinikailag alárendelt szerepet játszik.

Von Hippel Lindau-szindróma
A Von Hippel-Lindau (VHL) szindróma autoszomális domináns öröklődését a hemangioblasztómák - különösen a retina és a kisagy - kombinációja, a vesesejtes karcinóma és a phochromocytomák esetleges előfordulása jellemzi (12). A korai szakaszban előfordulhatnak rák előtti veseciszták, amelyek vese megnagyobbodáshoz vezetnek, és amelyek megtévesztően hasonlóak lehetnek az ADPKD-hez. A VHL szindrómában a veseműködés korlátozása nem figyelhető meg. A család története, amely a korai életkorban gyakran daganatokra mutat, úttörő, de spontán mutációk is gyakran előfordulnak.

Gumós szklerózis
Az autoszomális domináns tuberos sclerosis 1: 5000 és 10 000 közötti gyakorisággal fordul elő, és a TSC1 vagy TSC2 gén mutációi okozzák (13). Különösen a TSC2 mutációi, amelyek a PKD1 gén közvetlen közelében találhatók a 16. kromoszómán, policisztás veseváltozásokhoz vezetnek, amelyek hasonlóak az ADPKD-hez. A vesék angiomyolipomái, az angiofibromák, a retina hamartómái és a jóindulatú neurocutan tumorok lehetővé teszik a differenciálódást.

Autoszomális recesszív policisztás vesebetegség
Az autoszomális recesszív policisztás vesebetegség (ARPKD) a PKHD1 gén mutációján alapszik. Általában perinatálisan nyilvánul meg, és az esetenként kortikális cisztákkal járó hiperechoikus vesék mellett pulmonalis hypoplasia és portális fibrózis jellemzi (1). Egyes esetekben a diagnózis csak késői serdülőkorban történik (e12).

Nephronophthisis
6 különböző gén (NPHP1 - NPHP6) mutációi autoszomális recesszív betegséget okoznak. Jellemzője a ciszták képződése a kortikomedulláris csomópontban a vesék jelentős megnagyobbodása nélkül, és általában 20 éves kor előtt terminális veseelégtelenséghez vezet (1, 14). Számos extrarenalis megnyilvánulás, például retinitis pigmentosa, cerebelláris ataxia, oculomotoros apraxia és hepatomegalia jellemző (táblázat).

Medulláris cisztás vesebetegség
Az autoszomális domináns medulláris cisztás vesebetegséget (MCKD) az MCKD1 vagy MCKD2 (Tamm-Horsfall fehérje) mutációi okozzák; az 1q21 kromoszómán az MCKD1 alapjául szolgáló génmutáció még nem ismert. Mivel a végstádiumú veseelégtelenség 30 és 60 év között jelentkezik, gyakran nehéz megkülönböztetni ezt a betegséget az ADPKD-től. Azonban az összes ADPKD-betegség 95% -a felelős érte (15, 16). A PKD1 és a PKD2 a 16. és 4. kromoszómán található, és kódolja a két fehérjét, a policisztin-1 és a policisztin-2. A policisztin-1 egy nagy, membránhoz rögzített fehérje, körülbelül 4330 aminosavval (14, 15, e13). Pontos funkciója nem ismert. A policisztin-1 kölcsönhatásba lép a policisztin-2-vel (e15, 16). A policisztin-2 a TRP család kalcium-permeabilitású ioncsatornája (16), és mind a plazmamembránon, mind az endoplazmatikus retikulumban (ER) található. Az ER-ben elősegíti az ER kalciumkészleteinek kiürülését a plazmamembránban lévő receptorok stimulálása után (e17).

PKD1/PKD2 kiütő száj
Az egereken végzett deléciós kísérletek („knockout”) megmutatták a PKD1 és a PKD2 jelentőségét az ADPKD patogenezisében (17, 18, e18–21). Érdekes módon azonban csak a homozigóta állatok betegednek meg, míg a heterozigóta állatok viszonylag nem feltűnő lefutásúak (e18). Az emberi betegséggel való ellentmondást az úgynevezett kétütéses elmélet magyarázza (18, 19). Ezután - hasonlóan a tumorelnyomó génekhez - először egy csíravonal mutációt örökítenek az egyik szülőtől (1. ábra). Csak azok a tubuláris sejtek képesek cisztát képezni, amelyekben egy második, szomatikus mutáció történik. Ez az elmélet megmagyarázhatja, miért csak az összes nephron kb. 1% -ában alakul ki ciszta.

A ciszta kialakulásának ciliáris hipotézise
Szinte az összes emlős sejtben csillódzik. A csillóhipotézis (20) több mint 10 évvel ezelőtt merült fel a cisztás orpk egér („Oak Ridge policisztás vesegér”) elemzésével. Ez az egérmodell mutációt hordoz egy esszenciális csillófehérjében (21). A monocilia eltérítése folyadékárammal a tubuláris sejtek intracelluláris kalciumkoncentrációjának növekedéséhez vezet (22, e22) (2. ábra). Ha a policisztin-1 mutáns vagy a policisztin-2 gátolt, akkor ez a kalcium növekedés nem következik be (e23). Úgy gondolják, hogy a policisztin komplex mechanikus érzékelőt képez, amelyet a csilló mozgása aktivál. Egyelőre nem világos, hogy mely mobilprogramokat váltja ki ez. A kezdeti eredmények szerint a csillók fontosak a tubuláris hámsejt térbeli elrendezése szempontjából.

Összeférhetetlenség
Dr. Kьhn előadási díjat kapott a Novartistól. Prof. Walz a klinikai vizsgálat (LKP) vezetője a Novartis cég által a Certican hatékonyságáról az ADPKD-ben végzett tanulmányban, és a Novartis tanácsadójaként dolgozik.

Kéziratos dátumok
Készült: 2007. március 5, átdolgozott változat elfogadva: 2007. július 10