Az arginin és a veleszületett immunválasz - a nitrogén-oxid termelésén túl
Virginie Mieulet 1 * és Richard F. Lamb 2
1 Institut Curie, Inserm U830, Trouillet-Rossignol épület, 26, rue d'Ulm, Párizs, Franciaország
2 R.F. Lamb: Cross Cancer Institute, Onkológiai Tanszék, Alberta Egyetem, 11560 University Avenue T6G 1Z2 Edmonton, Alberta, Kanada
A kórokozók által kiváltott veleszületett immunválasz minősége szorosan összefügg az egyén táplálkozási állapotával. Az epidemiológiai vizsgálatok összefüggést mutattak az alultápláltság és az egyén fertőzések iránti hajlandósága között [1]. Ezenkívül egyértelműen látszik, hogy a mikroorganizmusokkal fertőzött állatok túlélése táplálkozási állapotuktól függ [2, 3]. Például a tuberkulózisban szenvedő egerek alacsony fehérjetartalmú étrendje nem megfelelő gyulladásos választ eredményez, és veszélyezteti túlélésüket [3]. A táplálkozás és a fertőzés közötti ok-okozati összefüggésben szerepet játszó mechanizmusok azonban nem tisztázottak, és nem azonosítottak különösebb, fontos szerepet játszó tápanyagot.
Kórokozók detektálása receptor jelzéssel Díjszerű (TLR) a veleszületett immunválasz egyik fő alkotóeleme, mivel a makrofágok aktivációját indukálja [4]. Ennek oka, hogy az LPS (lipopoliszacharid), a Gram-negatív baktériumok sejtfalának egyik összetevője, kölcsönhatásba lép a TLR4-gyel, ami a MAPK jelátviteli kaszkádok aktiválásához vezet (mitogénnel aktivált protein-kináz), NFκB (nukleáris tényező κ), JNK (c-júniusi N-terminális kináz) és a p38MAPK makrofágokban. Ez lehetővé teszi a gyulladásgátló gének expresszióját és a citokinek szekrécióját (1.ábra) [5]. A TLR aktiválása indukálja az mTOR aktiválódását is (emlős a rapamicin célpontja), ami a fehérjeszintézis növekedéséhez vezet [6, 7]. Sok éve felismerték, hogy az aminosavak elengedhetetlenek az mTOR aktiválásához, feltehetően annak lehetővé tétele érdekében, hogy a sejt összehangolja az aminosavak bőségét a fehérjeszintézist szabályozó jelátviteli útvonallal [8]. Gyulladásos sejtekben a megnövekedett aminosavbevitel elengedhetetlen lehet működésükhöz.
Szignalizációs kaszkádok aktiválása a TLR4-től lefelé, lipopoliszacharid (LPS) segítségével makrofágokban. A. Aktiválása Díj-szerű receptor 4 (TLR4) által az LPS által végzett makrofágokban a szerin-treonin-kináz IRAK (Interleukin-1 [IL-1] receptorhoz kapcsolódó kináz) az IKK komplextől (IκB kináz) és a TAK1 protein kináztól (TGFβ-aktivált kináz). Az IKK foszforilálja az IκBα és a p105 inhibitorokat, amelyek a proteaszóma révén indukálják lebontásukat, és lehetővé teszik az NFκB és a MAP3K TPL-2 aktiválását. A TAK1 aktiválása a JNK és a p38MAPK útvonal aktiválásához vezet. Ezeknek a jelátviteli kaszkádoknak az aktivációja, amelyet a TLR4 LPS általi aktiválása indukál a makrofágokban, lehetővé teszi a veleszületett immunitásban részt vevő gének, például a citokinek szekréciójának átírását.
A diéta hatása az LPS által kiváltott immunválaszra
Az arginin szerepe a TPL-2 aktiválásában
Az arginin a MEK/ERK-t a makrofágokban LPS-re adott válaszként TPL-2-n keresztül vezérli. Stimuláció hiányában a TPL-2 stabilitása a p105 és az ABIN-2 fehérjékkel való kölcsönhatása révén megmarad. Ez a ternáris komplex gátolja a TPL-2 kináz aktivitását. A TLR4 LPS általi aktiválása lehetővé teszi a TPL-2 felszabadulását a terner komplexből és annak foszforilezését számos helyen, beleértve a Thr290-et a kináz doménben és a Ser400-at a fehérje karboxi-terminális doménjében, mindkettő nélkülözhetetlen az aktivitás szempontjából. . Az arginin jelenléte azért szükséges a TPL-2 aktiválásához, mert megakadályozza a TPL-2 kölcsönhatását a PP2A típusú foszfatázzal. Arginin hiányában a PP2A erősen kölcsönhatásba lép a TPL-2-vel, és defoszforilálja a protein-kinázt a Thr290 és a Ser400 helyeken, ezáltal aktivitásának és MEK szubsztrátjának foszforilezésének gátlásához vezet. Az arginin ezért döntő szerepet játszik a veleszületett immunválaszban, mert amellett, hogy a nitrogén-oxid (NO), egy erős antimikrobiális szer elődje, kontrollálja a MEK/ERK-t és a TNFα termelését keresztül a TPL-2 kináz szabályozása.
Az arginin ellenőrzi a MEK/ERK és a TNFa termelést in vivo
Mi a helyzet az arginin szerepével a veleszületett immunválaszban in vivo ? Bár az egerek éhgyomora a tápanyagok hiányának hatásait tükrözi eleve súlyosabb, mint az aminosavak összehangolt hiánya in vitro, csak a három aminosav, az aszparaginsav, az alanin és az arginin szintje csökkent szignifikánsan az éhomi egerekben az etetett egerekhez képest. Ez a variáció korrelál az MPS/ERK aktivációjának csökkenésével a makrofágokban az LPS-re válaszul. Még meglepőbb, hogy csak az arginin orális adagolása éhomi egereknek képes helyreállítani a MEK/ERK aktiválódását a makrofágokban és a TNFa termelését [9]. Aktivált makrofágokban nitrogén-oxid (NO) termelődése argininból az NOS indukálható formája (indukálható nitrogén-oxid szintáz) elengedhetetlen a gazdaszervezet számos kórokozóval szembeni védekezési mechanizmusához [15]. Így a NO termelése mellett az arginin veleszületett immunválaszban betöltött szerepének új kritikus aspektusa tárul fel: arginin szükséges a MEK/ERK aktiválásához és a citokinek termeléséhez (2. ábra).