Az élettani vagy orvostudományi Nobel-díj 2019 megfejtette a sejtek mechanizmusait
William Kaelin, ifj., Sir Peter J. Ratcliffe és Gregg L. Seed az idei fiziológiai vagy orvostudományi Nobel-díj nyertesei a test egyik legfontosabb élettani mechanizmusának tisztázásáért - "a sejtek hogyan észlelik és reagálnak a rendelkezésre álló oxigénszintre".
A fiziológia vagy az orvostudomány 2019-es Nobel-díjasai
A Nobel-díjakat 1901 óta kapják azok a személyiségek, akik a legfontosabb felfedezéseket hozzák az emberiség érdekében.
A túléléshez elengedhetetlen a sejtek azon képessége, hogy észleljék az oxigén variációit, és ennek következtében megváltoztassák a gén expresszióját. A három díjazott alapvető molekuláris utakat azonosított, amelyek vezérlőgombként működnek ezen mechanizmusok beindításához vagy leállításához. A kutatások hozzájárulnak egyes patológiák megértéséhez mint például vérszegénység, rák vagy szív- és érrendszeri betegségek, amelyek mind az oxigénellátás változásával társulnak a sejtek szintjén.
Thomas Perlmann, a Nobel Bizottság titkára kihirdeti a fiziológiai és orvosi díj nyerteseit
Hogyan reagálnak a sejtek az oxigénváltozásokra
Az oxigén hozzájárul a tápanyagok energiává történő átalakulásához a sejtek számára. Ha az oxigénellátás elégtelen, adaptációs mechanizmusok jelennek meg, amelyek révén az oxigénszint növelhető. Az egyik ilyen mechanizmus az eritropoietin (EPO) felszabadulása, amely serkenti a vörösvértestek (a vérben oxigént szállító sejtek) termelését.
Az oxigénszint fiziológiai és kóros helyzetekben egyaránt változhat.
Az intenzív testmozgás során fiziológiailag csökken a vázizomzat oxigénje. A csökkent oxigén azonban kóros válasz is lehet, például rák vagy fertőzések.
Az elosztott szöveti oxigénnek időbeli és térbeli oszcillációi vannak. A testnek helyileg kell reagálnia, hogy kompenzálja a oxigénellátás változását szöveti átalakítás mint például az érágy regenerálódása sérülés után, valamint szisztémás szinten - növelje a szellőzést edzés közben vagy nagy magasságnak való kitettség alatt.
Az, hogy a gének miként reagálnak a szövet oxigéningadozásaira, az olyan folyamatokra gyakorolt hatást jelent, mint pl angiogenezis, gyulladás, immunitás vagy magzati fejlődés.
Ban,-ben 1882 megfigyelték a hatásokat hypoxia (a szövet oxigénellátásának csökkenése), amikor Paul Bert kimutatta, hogy a nagy magasságnak való kitettség az eritrociták növekedését okozza (policitémia). Egy évszázaddal később azonosítják a molekuláris alapot is, a hipoxia az eritropoietin hormon expressziójának növekedését okozza a vesékben.
1931-ben Warbug Ottó Nobel-díjat kap a sejtlégzésben résztvevő enzimatikus mechanizmusok és tudományos tevékenységének azonosításáért Corneille Heymans elnyerte az 1938-as Nobel-díjat annak kutatásáért, hogy az idegrendszer hogyan szabályozza a légzési arányokat a carotis sinusban található receptorokon keresztül.
75 évvel ezelőtt Nobel-díjat ítéltek oda a sejtlégzés mechanizmusainak megfejtéséért. Az "omikus" tudományok korában megfejtették a génexpresszió szintjén lévő mechanizmusokat.
HIF1 - a létrehozó molekuláris vezérlőgomb felfedezésenöveli vagy csökkenti a génexpressziót az oxigénszintre reagálva
Greg Semenza tanult EPO gén és hogyan szabályozzák az oxigén jelenléte szerint. Semenza és Ratcliffe is úgy találta, hogy az oxigénérzékenység minden szövetben előfordul, nemcsak a vesékben, ahol a hormon termelődik. A Semenza folytatta a kutatásban részt vevő sejtkomponensek kutatását.
Dr. Gregg Semenza a Jophn Hopkins Orvostudományi Egyetem professzora és a Sejtmérnöki Intézet kutatója
Az 1990-es években azonosított egy tényezőt, amely szabályozza az oxigénfüggő sejtválaszokat. A faktort 1995-ben izolálták és megnevezték HIF (Hipoxia által indukálható faktor). HIF több sejtosztódásban, új erek képződésében és az eritrociták termelésében szerepet játszó gént vezérel. A HIF két speciális DNS-kötő molekulából áll, amelyeket transzkripciós faktoroknak nevezünk. HIF-1α és ARNT (a transzkripció a génexpresszió első lépése, amikor az információt DNS-ről RNS-re másoljuk).
Ha megnövekedett oxigénmennyiség van, a sejtek rossz HIF-1α expressziót mutatnak. A HIF funkció nagyon fontos, különösen a hypoxia (csökkent oxigénszint). Hypoxia bekövetkezésekor a HIF-1α növekszik, így nagyobb mennyiségű eritropoietin termelődik.
A HIF-1 gyorsan lebomlik normálisan. Ha az oxigén koncentrációja normális, akkor a HIF-1α lebomlik proteasome (a fehérje lebontásáért felelős sejtkomponens, egy másik felfedezés, amelyért 2004-ben kémiai Nobel-díjat adtak át). Hypoxia esetén a HIF-1 védett a lebomlástól. A lebontáshoz a HIF-1α-t egy másik kulcsmolekulával kell jelölni, ubiquitin.
Míg Semenza és Ratcliff azt a mechanizmust keresték, amellyel az ubiquitin kötődik a HIF-1α-hoz, William Kaelin kutatásai hozzájárulnak a képhez.
William Kaelin a Harvard Egyetem professzora és a Dana-Farbet Rákközpont kutatója, akinek érdeklődési területe a mutációk szerepének vizsgálata a karcinogenezisben részt vevő szupresszor génekben.
"Kutatóként tisztában voltam vele, hogy ha reggel 5-kor hívást kapok egy többjegyű vállról, jó híreket lehet kapni, aztán a szívem erősebben kezdett dobogni. Valóságtalan volt. " - Prof. Kaelin
Kaelin professzor örökletes genetikai betegséget, a von Hippel-Lindau-kórt (VHL) kezdte tanulmányozni, amely növeli a neoplasztikus kockázatot azoknál az embereknél, akiknél a VHL-gén mutációi vannak. Kaelin azonosítja a gént von Hippel-Lindau (VHL) tumorszuppresszor fehérjét kódol (ami megakadályozza az ellenőrizetlen sejtosztódást és növekedést).
A VHL fehérje egy olyan komplex része, amely a fehérjéket jelöli ubiquitin és proteaszómává alakítja őket a lebomlás célpontjaivá. Kaelin így azonosítva a hiányzó rejtvénydarabot. A VHL kölcsönhatásba lép a HIF-1α-val, és lebontásához szükséges, ha az oxigénszint normális.
HIF és VHL fehérjék - nélkülözhetetlen szerep a sejtek reakciójában a test oxigéningadozásaira. Fotóforrás - Simon Caulton
- Esetében hypoxia, A HIF-1α nem bomlik le, hanem felhalmozódik a magban, ahol társul az RNS-hez, és specifikus DNS-szekvenciákhoz kötődik a különböző növekedési faktor fehérjéket, például VEGF-et kódoló génekben, amelyek serkentik az új erek képződését, adaptív válasz lévén.
- Amikor a szint oxigén normális, A HIF proteaszómákká degradálódik.
- Ban,-ben VHL-betegség, növeli a HIF-1α szintjét, és ezért növeli a növekedési faktorok, a VEGF PDGF szintjét, ami például új erek képződését, extracelluláris mátrix kialakulását, a karcinogenezishez kapcsolódó ingereket jelenti. Megfigyelték, hogy normális VHL gén bejuttatásakor a sejtbe a növekedési faktorok szintje normális marad.
Sir Peter Ratcliffe kutatásai Az egyesült királyságbeli Francis Crick Intézet még több részletet közöl erről a HIF-VHL interakcióról.
A HIF-1α egy specifikus komponense felelős az oxigénkoncentráció kimutatásáért. Ha az oxigén normális értékekkel rendelkezik, biokémiai változások következnek be (a prolil-hidroxilázoknak nevezett enzimek révén) - két hidroxilcsoportot adunk hozzá a HIF-1α meghatározott pozícióiban. A HIF-1α módosítása lehetővé teszi a VHL számára, hogy felismerje és kötődjön a célponthoz, így a HIF-1α lebomlik.
A VHL fehérje hidroxilezésével a sejtek nagyon gyorsan reagálhatnak az oxigénre. Ha oxigén van jelen, a VHL megváltozott formája kötődik a HIF-hez, ami lebomlik. Amikor a sejtek oxigénhiányosak, a HIF aktivitása folytatódik. A sejtek gyakorlatilag reagálnak az oxigénváltozásra a HIF blokkolásával, amely folyamat több percig is eltarthat. Fotóforrás - Nobel-díj
Ratcliff 1999-ben bebizonyította, hogy a VHL és a HIF1 közötti összefüggés valójában oxigénfüggő kovalens reakció. Ratcliff közreműködése nagyrészt kapcsolatban áll ezen oxigénfüggő enzimek azonosítása (prolil-hidroxilázok)
Sir Peter Ratcliffe, Francis Crick Institute, Egyesült Királyság
Így a génexpresszió változásai kimutatták, hogy közvetlenül kapcsolódnak az oxigén sejtszintű változásaihoz.
Hogyan változtatja meg az orvosi gyakorlat a felfedezéseket?
A Nobel-díjasok idei kutatása hozzájárul annak megértéséhez, hogy az oxigén hogyan szabályozza az alapvető fiziológiai folyamatokat. Fontos kiindulópont az azonosításhoz is új terápiás célpontok.
Betegeknél veseelégtelenség vérszegénység fordul elő a csökkent EPO-expresszió miatt. A prolil-hidroxiláz gátlókat vérszegénység és szívelégtelenség kezelésére tanulmányozzák, és az első gyógyszereket Kínában már jóváhagyták.
Ha rák, A rosszindulatú sejtek alkalmazkodó mechanizmusokat alkalmazva új ereket képeznek és biztosítják a növekedéshez szükséges oxigént. Ennek a jelenségnek a tumorsejtekben történő blokkolása stratégia lehet az új daganatellenes terápiák kifejlesztésére. A Nobel-bizottság szerint a jövőben az erőfeszítések olyan kezelések megtalálására összpontosulnak, amelyek aktiválják vagy blokkolják a sejt azon módját, ahogyan a sejt észleli az oxigénváltozásokat.