Az elhízással járó anyagcsere-kockázat csökkentése a kortizol szöveti expozíciójának modulálásával
összefoglaló
Az 1-es típusú 11-β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz (11HSD1) egy enzim, amely részt vesz a kortizon kortizollá történő átalakításában, különösen a májban és a zsírszövetben. Részt vehet a hasi elhízás patofiziológiájában, amely a metabolikus szindróma központi eleme, a Cushing-szindrómához hasonló helyzet. Az egereken elért eredmények alapján ennek az enzimnek a gátlása előnyös lehet a vércukorszint, az inzulinrezisztencia és a dyslipidaemia csökkentésével. Szintetikus 11HSD1 inhibitorok fejlesztése folyamatban van, amelyek biztató előzetes eredményekkel járnak állatokban és újabban emberekben. Ezek a szelektív inhibitorok innovatív megközelítést jelenthetnek az elhízás, a metabolikus szindróma és a 2-es típusú cukorbetegség farmakológiai kezelésében.
Bevezetés
11HSD1, alapelvek
A 11HSD1 részt vesz a kortizon (inaktív) kortizollá (aktív) való átalakításában (1. ábra). Ez az enzim az endoplazmatikus retikulumban van lehorgonyozva a hexóz-6-foszfát-dehidrogenáz (H6PDH) mellett, amely biztosítja NADPH-t, amely szükséges redukciós aktivitáshoz szükséges kofaktor. 6 A szérum kortizol szintje jelentős napi változást mutat. Éppen ellenkezőleg, a kortizon stabilabb sebességgel kering; ezért folyamatosan rendelkezésre áll intracelluláris kortizollá történő átalakuláshoz. A 11HSD1 lehetővé teszi a glükokortikoid (GC) aktivitás pre-receptor szabályozását, ahogyan ez más hormonoknál is megtalálható (tesztoszteron/dihidrotesztoszteron, tiroxin/trijódtironin). A szöveti GC-nek való expozíciót tehát lokálisan modulálják, függetlenül a kortizol nycthemeralis plazma variációitól. 3
A 11HSD1 eloszlása mindenütt jelen van, de jellemzően a GC-k célszöveteiben található meg; Ide tartozik különösen a máj és a zsírszövet, amelyek kulcsszerepet játszanak az anyagcsere szabályozásában (1. ábra). 3 A zsírszövetben a 11HSD1 látszólag fontos szerepet játszik a sejtek differenciálódásának folyamatában és a preadipocyta állapotból az adipocita állapotba való átmenetben. 7–9
Ennek az enzimnek a szabályozása főleg az expressziójának szabályozásával történik. A transzkripció utáni szabályozás azonban előrehaladt, a fent említett H6PDH-n keresztül. 5 Ez befolyásolná a 11HSD1 aktivitását azáltal, hogy módosítja a kofaktor-ellátást (NADPH). A 11HSD1 szabályozásában szerepet játszó többi tényező gyulladásos, hormonális és táplálkozási tényezőkből áll. 3,9,10 Érdekes módon az étrend szerepet játszhat a 11HSD1 szabályozásában, feltehetően a H6PDH aktivitásának modulálásával. 10,11 Végül különböző gyógyszercsoportokat teszteltek, amelyeket a metabolikus szindróma egyik vagy másik összetevőjének kezelésére használnak. Ide tartoznak a fibrátok, a tiazolidindionok és a metformin, amelyek mindegyike látszólag csökkenti a 11HSD1 aktivitását, bár változó mértékben. 12.13
A 11HSD iránti érdeklődés indoklása1
Rágcsáló vizsgálatok
A hasnyálmirigy a vércukorszintet szabályozó két fő hormon, az inzulin és a glükagon termelőhelye. Egy másik, ismét egereken végzett tanulmány megvizsgálta a 11HSD1 elhelyezkedését, expresszióját és aktivitását a hasnyálmirigyben. 18 A 11HSD1 jelenléte megtalálható a hasnyálmirigy szövetében, pontosabban az α sejtekben, ahol az enzim szabályozza a glükagon szekrécióját. Még inkább megfigyelték a 11HSD1 parakrin hatását a p-sejtek inzulin szekréciójára. Ezért úgy tűnik, hogy a 11HSD1 szerepet játszhat a 2-es típusú cukorbetegség patogenezisében a hasnyálmirigy Langerhans-szigeteinek funkcionális károsodása révén. Ez a tanulmány ezért kiemeli a 11HSD1 inhibitorok potenciális terápiás előnyeit a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében.
A 11HSD1 különböző farmakológiai inhibitorait tesztelték egereken. Jó eredményeket értek el a "metabolikus szindróma" számos vonatkozásában, különösen azokban, amelyek befolyásolják a szénhidrát-anyagcserét, például a vércukorszintet és az inzulinémiát, de a koleszterinémiát is. A cukorbetegség kezelésében már alkalmazott molekulákkal kombinált kezelés érdekes lehetőség. Ebből a szempontból komplementaritás lehet egy 11HSD1 inhibitor és egy tiazolidindion (glitazon) között. 19.
Egy nemrégiben ezúttal kutyákon végzett tanulmány kimutatta, hogy a 11HSD1 farmakológiai gátlása képes részben blokkolni a máj glükóztermelését, különösen, ha ezt inzulinhiány stimulálja. Ennek az állatmodellnek az eredményei tehát megerősítik az ilyen típusú megközelítés lehetőségét a hiperglikémia kezelésére 2-es típusú cukorbetegségben.
Férfiakon végzett vizsgálatok
Kísérleti adatok
Az elhízott alanyok és a cukorbetegek populációján végzett vizsgálat kimutatta, hogy az elhízott, nem cukorbetegeknél a 11HSD1 aktivitása csökken, míg az elhízott cukorbetegeknél az aktivitás nem csökken, sőt megnő. 22 A 11HSD1 aktivitás csökkenése elhízás esetén védő mechanizmus lehet, amely megakadályozza az alany 2-es típusú cukorbetegségbe való átjutását, ennek a folyamatnak a kudarca fokozatosan 2-es típusú cukorbetegséghez és metabolikus rendellenességekhez vezet. 14