Az éréshiány okai Wilms-daganatokban megfejtve - Scimondo
A tudósok mára számos, eddig ismeretlen genetikai okot azonosítottak a gyermek vesedaganataiban. Többek között a mikroRNS hiánya lelassítja a vese progenitor sejtjeinek érését.
Wilms-daganatok, más néven nephroblastomák, a gyermekkorban a leggyakoribb szilárd daganatok közé tartoznak. Általában hat éves koruk előtt jelennek meg, és az úgynevezett embrionális daganatok közé tartoznak. Ezek olyan daganatok, amelyek a szervek fejlődése során keletkeznek a szövetek rossz irányba történő differenciálása révén. A Wilms-daganatok az embrió vese progenitor sejtjeiből fejlődnek ki, amelyek nyilvánvalóan nem érlelődtek helyesen. A tumorban ezért gyakran megtalálhatók a különböző szöveti struktúrák. Ezért nevezték el névadójáról, Max Wilmsről 1899-ben, mint "vegyes vese daganatok".
A Wilms-daganatok molekuláris okainak, különösen azoknak a magas kockázatú variánsainak felkutatása során egy nemzetközi kutatócsoport most megtalálta, amit keresett. A kutatásba bevonták a Würzburgi Egyetem Biozentrumában dolgozó Manfred Gessler körüli csapatot, valamint Marcel Kool és Stefan Pfister munkacsoportjait a heidelbergi Német Rákkutató Központban.
A mikroRNS-ek képződésének lassítása megakadályozza a differenciálódást
„Eddig három génről volt szó, amely kiválthatja a Wilms-daganatokat. Most már számos más okot sikerült azonosítanunk ”- magyarázza Manfred Gessler. Egyrészt ott vannak a DROSHA és a DGCR8 gének. Ha ezek hibásak, akkor az úgynevezett mikroRNS-ek képződéséért felelős molekuláris mechanizmus részben inaktiválódik. A mikroRNS-ek viszont számos messenger RNS-molekula működését szabályozhatják, és így teljesen átprogramozhatják a sejteket.
"Az embrionális őssejtekből már tudjuk, hogy mikroRNS-ek nélkül nem képesek átalakulni különböző szövetű sejtekké" - mondja Gessler. Úgy tűnik, pontosan ez a helyzet a Wilms-daganatokkal: azért merülnek fel, mert a vesékben lévő egyes progenitor sejtek nem érik meg teljesen. Ehelyett embrionális állapotban maradnak, amelyben gyorsan el kell osztódniuk a vese növekedése érdekében.
Két transzkripciós tényező érintett
A kutatók a mikroRNS-ek mellett két transzkripciós faktorban is találtak hibákat. A SIX1 és SIX2 nevű fehérjék szabályozzák más gének aktivitását. Az állatmodellekről már ismert volt, hogy nélkülözhetetlenek a vesék kialakulásához. Ezenkívül ez a két transzkripciós faktor különösen aktív a Wilms-daganatokban. "Eredményeink most mutatják be először, hogy Wilms daganataiban ezeknek a transzkripciós faktoroknak a két génjét mutációk változtatják meg, és hogy a sejtek ebben az esetben is embrionális növekedési módban maradnak" - magyarázza Gessler.
A jól ismert tumor gének reményt keltenek a terápiában
Azok a daganatgének azonban, amelyekről ismert, hogy más típusú rákot kiváltanak, szintén Wilms-daganatokhoz vezethetnek. A tudósok be tudták mutatni, hogy egy bizonyos gén, amely részt vesz a neuroblasztómák kialakulásában, szintén aktiválódik Wilms daganataiban. "Ez reményt ad arra, hogy a neuroblasztóma kezelésében sikeres terápiák hatékonyak lehetnek Wilms daganatai ellen is" - mondja Gessler.
Jól ismert tumor szupresszor gén
Továbbá a Wilms-daganatok egy része inaktiválta az ismert TP53 tumorszuppresszor gént. Ennek a génnek a mutációja drámai változásokat eredményezhet a genomban, ami kromoszóma elszakadásához és kromoszóma fragmensek elvesztéséhez vagy növekedéséhez vezethet. Az ilyen genetikai változásokkal járó daganatok előrejelzése különösen kedvezőtlen.
Személyre szabott terápia lehetséges
Az új eredmények segíthetnek a terápia javításában. Jelenleg a betegségben szenvedő gyermekek körülbelül 90 százaléka túléli, ha kemoterápiát, műtétet, majd újabb kemoterápiát kap. A terápia sikerének elengedhetetlen tényezője az úgynevezett magas kockázatú daganatokban szenvedő betegek időben történő felismerése és ennek megfelelően intenzívebb kezelése, mint az alacsony relapszus-kockázatú betegek. Tehát a jövőben lehetővé kell tenni, hogy a gyermekek stresszét és következményeit a lehető legalacsonyabban tartsák.
A manapság rutinszerűen alkalmazott szövetvizsgálatok és a klinikai eredmények ehhez fontos információkat szolgáltatnak, de még nem elégségesek. "A molekuláris okok tisztázásával remény van a daganatok osztályozásának javítására és célzottabb terápiák alkalmazására a személyre szabott orvoslás részeként" - mondja Manfred Gessler.
Mindazonáltal még nem ismert az újonnan felfedezett genetikai változásokról, hogy ezek hogyan járulnak hozzá a tumor fejlődéséhez. A további kutatásoknak most meg kell határozniuk azokat a jelölteket, akik a legalkalmasabbak a betegség lefolyásának előrejelzésére. Ezért eltart egy ideig, mire az új megállapítások új, személyre szabott terápiákban megvalósíthatók.
Német Rákkutató Központ (DKFZ), 2015.10.02