Az orális antidiabetikumok kezelésének új perspektívái
Az orális antidiabetikumok terápiájának új perspektívái
Első közzététele: 2019. április 25
Szerkesztői csoport: MEDICHUB MÉDIA
KETTŐ: 10.26416/FARM.187.2.2019.2334
Absztrakt
A cukorbetegség egy öröklődő vagy szerzett krónikus rendellenesség, amelyet a test képtelen kezelni a vércukorszint felett. A hiperglikémia leggyakoribb kezdeti tünetei a következők: fogyás, letargia, polyuria, polydipsia, polyphagia. Helytelenül kezelve a cukorbetegség vaksághoz, neuropathiához, nephropathiához, veseelégtelenséghez és szívkoszorúér betegséghez vezethet. A 2-es típusú diabetes mellitusban az orális szerekkel történő klasszikus kezelés mellett nagyon fontos, hogy a betegek kiegyensúlyozott és szigorú étrendet kövessenek, és helyesen hidratálják magukat. Az elmúlt években új gyógyszereket hagytak jóvá és vezettek be a terápiában Európában és az USA-ban, csökkentett kockázatokkal és magasabb előnyökkel, de a magas költségek korlátozásával. Az SGLT-2 inhibitorok (ertugliflozin, dapagliflozin, kanagliflozin) független hatást gyakorolnak az inzulinnal szemben, ezért más orális szerekkel társíthatók, célja a betegek megfelelőségének növelése, de a farmakoterápia hatása is. Orális együttes alkalmazás fix kombinációban DPP-4 inhibitorokkal, például szitagliptinnel, szaxagliptinnel, és nem csak csökkenti a vércukorszintet, hanem kölcsönösen csökkenti a vese, hasnyálmirigy és kardiovaszkuláris mellékhatásokat.
Összegzés
A cukorbetegség krónikus, örökletes vagy szerzett állapot, amelyet a szervezet inzulinigényének és inzulinellátásának egyensúlyhiánya okoz, és amelyet a vér glükózszintjének emelkedése jelent (1). Az inzulin az anabolikus hormon, amelyet a hasnyálmirigy szekretál a Langerhans-szigetek banger sejtjeiben (az endokrin hasnyálmirigy egészében kb. 1 millió) (2), amely energiát takarít meg, és megkönnyíti a glükóz, aminosavak és zsírok felszívódását azáltal, hogy csökkenti a vér glükóz mennyiségét - fő energiaforrás (1) .
A cukorbetegségnek több típusa van, a hasnyálmirigy szekréciós inzulin kapacitása és a beteg kora szerint osztályozva.
1-es típusú cukorbetegség - genetikai, amikor abszolút inzulinhiány van, amelyet a b-sejtek elleni autoimmun támadás vagy a b-sejtek pusztulása okoz; fiatalkorúaknak is nevezik, mivel fiatal betegeknél fordul elő, akik nem feltétlenül elhízottak, és az alkalmazott kezelés szempontjából inzulinfüggőnek nevezik (1) .
2-es típusú cukorbetegség - lehet genetikai jellege, de megszerzett jellege is lehet, ha relatív inzulinhiány áll fenn, de az emberi test által termelt inzulinrezisztencia is; érettnek is nevezik, mert elhízott, felnőtt betegeknél fordul elő, mert az öregedéssel a hasnyálmirigy-b-sejtek működése lecsökken, és a követett kezelés szempontjából nem inzulinfüggő (1) .
3-as típusú cukorbetegség - hasnyálmirigy-rendellenességek, hasnyálmirigy-rendellenességek vagy akár nem hasnyálmirigy-rendellenességek következményeként, de egyes gyógyszerek mellékhatásaként is fellép (hosszú távú kezelés glükokortikoidokkal vagy tiazid-diuretikumokkal) (1,2 .
4-es típusú cukorbetegség - terhességi állapot, amikor a placenta és a placenta által termelt hormonok rezisztenciát teremtenek az inzulinnal szemben, ami különösen a terhesség utolsó trimeszterében nyilvánul meg. Az Egyesült Államokban a terhesség 7% -ában fordul elő egy 2016-ban végzett monitorozás szerint (2) .
A WHO kijelenti, hogy körülbelül 150 millió embernek van cukorbetegsége, ebből 40% -nak inzulinra van szüksége, 40% -ának orális antidiabetikumra, a betegek 90% -ának pedig 2-es típusú cukorbetegsége van (3 Ez a szám 2025-re várhatóan megduplázódik a kiegyensúlyozatlan életmód, az ülő életmód, a szénhidrátokban és zsírokban gazdag étrend miatt (1,3). A hiperglikémia jellegzetes tünetei, amelyek a cukorbetegség diagnózisához vezetnek: intenzív fáradtság (2), izomtömeg-csökkenés a fehérjeszintézis csökkenése miatt (4), kiszáradás, intenzív szomjúság és magas vízfogyasztás (polydipszia), gyakori vizelés (poliuria), glikozuria (2,3,4), biokémiai markerek, például üres gyomor plazma glükózszintje (több mint 7 mmol/l) és étkezés után 2 órával (nagyobb, mint 11,1) mmol/l) (2), naponta ellenőrizve, de a glikozilezett hemoglobin HbA1c értékei (több mint 54 mmol/l) (1,4) is, háromhavonta ellenőrizve.
Ha a megfelelő inzulint és/vagy orális antidiabetikumokat nem kezelik, és a beteg nem változtatja meg életmódját, valamint étrendjét, akkor a cukorbetegség súlyos kardiovaszkuláris szövődményekhez vezethet - makroangiopátiákhoz és mikroangiopátiákhoz (4), trombózisokhoz, érelmeszesedés, miokardiális infarktus, a végtag amputációig, vese - veseelégtelenség, okuláris - retinopátia (2), vakság (15 év után a betegek 2% -a vak és 10% -uk látásélessége csökken, még helyes kezelés (3)), a magas vérnyomású terep által kedvelt neuropathia (4) .
A cukorbetegség, bár gyógyíthatatlan, egy krónikus betegség, amelyet az 1-es típusú cukorbetegség inzulinnal és a 2-es típusú cukorbetegségben antidiabetikumok szabályoznak, és kombinálható az inzulinnal, mivel a szervezet toleranciát alakít ki. a kezeléshez képest (4). A 2-es típusú cukorbetegségben nem termelődik elégtelen inzulin, használat előtt megsemmisül, a perifériás szövetekben csökkenhet az inzulinreceptorok száma, és az elhízás elősegíti a cukorbetegséget (1,4) .
Farmakoterápia 2-es típusú cukorbetegség esetén
A 2-es típusú cukorbetegségben választott orális antidiabetikumok közvetlen mechanizmus révén nem csökkentik a vércukorszintet, növelik az endogén inzulin hatását, megváltoztatják a máj működését (glükoneogenezis, glikogenolízis) és zavarják a bél glükóz felszívódását (2,5). .
A mai napig a következő gyógyszerosztályokat használják:
biguanidák (metformin - természetes eredetű, egy denevérfajból Franciaországban, Galega officinalis (2)), amelyeket étkezés közben adnak fiatal és elhízott betegeknek, csökkentik a máj glükóztermelését és euglikémiás szereknek számítanak; a fő mellékhatás a tejsavas acidózis (étvágytalanság, hányinger, hasi fájdalom és görcsök, fogyás) (4) .
szulfonilureák (tolbutamid, gliklazid, glipizid, glibenklamid, glimepirid), amelyek növelik az inzulin felszabadulását a hasnyálmirigyből, valamint növelik az inzulinhoz rendelkezésre álló receptorok számát és gátolják a glükoneogenezist, serkentik az étvágyat, allergiás és hipoglikémiás reakciókat okozhatnak (4) .
tiazolidindionok (ciglitazon, roziglitazon, troglitazon, pioglitazone) - a klofibrát analógjaiként fedezték fel, amikor az inzulinérzékenység növelésével figyelték meg a lipid anyagcserére gyakorolt hatásokat és igazolták a hipoglikémiás hatást (2); fokozott az osteoporotikus törések, a hidrosalin-visszatartás, a kardiotoxikus és a májreakciók kockázata (4) .
Inhibitorok ai α- glükozidáz (akarbóz, miglitol), amely késlelteti az elhízott embereknél hasznos szénhidrátok felszívódását, közvetlenül étkezés előtt, bőséges vízzel, de emésztőrendszeri reakciókat okozhat, például puffadást, puffadást és hasmenést (1,2,4) .
Incretinmimeticele (exenatidot - eredetileg egy Gila gyík (4) nyálából, liraglutidból nyerik ki), amely serkenti a b-sejtek inzulinérzékenységét fokozó emésztőrendszeri peptidek felszabadulását, szubkután adják be, és olyan cukorbetegeknél alkalmazzák, akiknél más antidiabetikumok nem hatékonyak (2, 4.5) .
Metiglinid (repaglinid, nateglinid), amelyek étkezés előtti adagolással fokozzák az inzulin szekréciót azoknál a betegeknél, akik nem tudják ellenőrizni az étrendjüket (2) .
Dipeptidil-peptidáz 4 (DPP-4) inhibitorok (szitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin), amelyek fokozzák az inzulin szekréciót a bél inkretin szekréciójának serkentésével, p.o. adják, de fokozott a hasnyálmirigy-gyulladás és a májbetegség kockázata (1,4) .
A már említett mechanizmusok mellett nemrégiben új antidiabetikus gyógyszereket hagytak jóvá, például:
Nátrium-glükóz kotransporter inhibitorok (SGLT - fehérjék, amelyek a glükózt szállítják a proximális hámcső membránja mentén, megkönnyítve a sejtmembrán nátriumgradiensével (6)), amely különösen a vese csövekben található SGLT - 2 izoformára hat (6, 7), a cukorbetegeknél a glükózban gazdag vizelet eliminációjának stimulálásával és a vese glükóz újrafelszívódásának gátlásával (6). Az SGLT-2 inhibitorok inzulinfüggetlen hatásmechanizmust alkalmaznak (6,7). Amikor a glikémia eléri a körülbelül 180 mg/dl küszöbértéket, megjelenik a glycosuria jelensége, amely a cukorbetegség egyik klasszikus tünete, és a vesék hozzájárulnak a hiperglikémia ezen állapotának fenntartásához a glükóz vizeletbeli újrafelszívódásával (8). Példák: dapagliflozin, kanagliflozin, empagliflozin (amelyeket Európában és az USA-ban már engedélyeztek), a legújabb megjelent és tanulmányozott: ertugliflozin (6), amelyet monoterápiaként vagy más orális antidiabetikumokkal kombinálva hagytak jóvá 2017. december 22-én (9). Japánban az ipragliflozin, a tofogliflozin és a luseogliflozin már forgalomban vannak (7) .
Ertugliflozin/Sitagliptin
Dapagliflozin/Saxagliptin
A dapagliflozint önmagában 2014-ben (12) hagyták jóvá napi egyszeri 5 vagy 10 mg-os dózisban, magasabb dózisokkal olyan mellékhatásokat produkálva, mint hipoglikémia, hipotenzió, hipovolémia, vesebetegség és húgyúti fertőzések (12,13). Hosszan tartó alkalmazás esetén a dapagliflozin csökkenti az albuminuriát és csökkenti a vesék intraglomeruláris nyomását, ami azt jelenti, hogy a hatékony dózisban védi a veseműködést (13, 14). A szaxagliptint 2009-ben hagyták jóvá, biohasznosulása 67%, felezési ideje kb. 7 óra, napi egyszeri adag megengedett (13). Általában jól tolerálható, alacsony a hipoglikémiás kockázata (12,13). A szaxagliptinnel végzett 12 hónapos kezelés során a betegeknél szívelégtelenség alakult ki, de nincsenek hasnyálmirigy-problémái vagy hasnyálmirigyrákja, bár vannak olyan további tanulmányok, amelyek szerint nehéz számszerűsíteni a kockázatot, és számos beteget ellenőrizni kell. nagyon nagyszámú (50 000 feletti) beteg hosszú távon (15,16). A 10 mg dapagliflozin/5 mg szaxagliptin standard tabletta gyógyszerforma volt az első ilyen kombináció, amelyet Európában 2016. július 15-én és az Egyesült Államokban 2017. február 27-én hagytak jóvá (13). .
Még hatékonyabb a glikozilezett hemoglobin értékek több mint 1% -kal történő csökkentése a dapagliflozin/szaxagliptin kombinációhoz képest a metforminnal társított empagliflozin/linagliptin kombináció (12). A szitagliptinnel társult ertugliflozinhoz hasonlóan a szaxagliptinnel kombinálva kisebb a mellékhatások, például a genitális fertőzések kockázata, amelyek a dapagliflozin kialakulhatnak (13). Ezenkívül fokozott a betegek betartása és az orális antidiabetikus terápiának való megfelelés (12,13) .
Az a kiegészítő mechanizmus, amely révén az SGLT-2 inhibitorok és a DPP-4 inhibitorok kombinálva kölcsönösen csökkentik mellékhatásukat, azzal a ténnyel magyarázható, hogy a második csoport, a gliptin, fokozza a glükagon szekrécióját, amely hozzájárul a vércukorszint növekedéséhez, amely ellensúlyozza az első csoport glikozurikus hatását. glifozát (12). A glükagon szekréciójának következményei és az ezzel a szekréciót befolyásoló ellentétes utak valószínűleg csökkentik a súlyos hipoglikémiás kockázatot (12, 17). Ezért a dapagliflozin/szaxagliptint vagy az ertugliflozint/szitagliptint szedő betegek ritkán szenvednek hipoglikémiás állapotban (12,13). Ezenkívül a DPP-4 inhibitorok által kiváltott szívelégtelenséget megakadályozza az SGLT-2 inhibitorok diuretikus és natriuretikus hatása (12,13,17). Ezenkívül a szaxagliptin nem csökkenti a testtömeget, míg a dapagliflozin csak jótékony hatással van a testtömegre, ami további pozitív érv a szaxagliptin és a dapagliflozin társulása mellett (13,17). .
A mai napig antidiabetikus kezeléseket alkalmaztak monoterápiaként, anélkül, hogy javult volna a glikozilezett hemoglobin állandó szintjének fenntartása, ami diabéteszes szövődmények kialakulásához vezethet. Új megközelítéseket próbálnak ki: a kombinált antidiabetikus szerek növelik a diabéteszes betegek kezelésnek való megfelelését, és kiegészítő hatásmechanizmusokkal rendelkeznek, és csökkentik a mellékhatások kockázatát. Így a DPP-4 inhibitorok (gliptin) és az SGLT-2 inhibitorok (glifozin) kombinálásával 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, ugyanabban a gyógyszerformában, szájon át történő beadással a terápiás hipoglikémiás hatás fokozódik, anélkül, hogy rohamok jelentkeznének. súlyos hipoglikémia. Ennél is ígéretesebb, hogy ezek a kombinációk kombinálhatók bármely más antidiabetikummal, mind orálisan, mind inzulinnal, anélkül, hogy észrevehető mellékhatásokat okoznának.