Az SGLT-gátlók terápiás lehetőségként 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél SpringerLink
Az SGLT-gátlók terápiás lehetőségként 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek számára
Összegzés
Míg az inzulinkezelés elengedhetetlen a túléléshez az 1-es típusú diabetes mellitusban, támogató antihiperglikémiás anyagokat vizsgálnak, amelyek elősegíthetik a glikémiás kontrollt anélkül, hogy növelnék a hipoglikémia kockázatát. A nátrium-glükóz kotranszporter (SLGT) inhibitorok glükózuriához és az ezzel járó vércukorszint-csökkenéshez vezetnek, amely mechanizmus potenciálisan ígéretes az 1-es típusú diabetes mellitusban is. Ez az áttekintés összefoglalja az SGLT-gátló 1-es típusú cukorbetegségben történő alkalmazásakor alkalmazott jelenlegi hatékonysági adatokat, valamint kiemeli az euglikémiás ketoacidózis kockázatát, amely ezzel a terápiával jár.
Absztrakt
Míg az inzulinkezelés létfontosságú az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő alanyok számára, támogató glükózcsökkentő szerekre van szükség, amelyek segítenek optimalizálni a glikémiás kontrollt, ugyanakkor nem növelik a hipoglikémia kockázatát. A nátrium-glükóz társ-transzporter (SGLT) inhibitorok csökkentik a vércukorszintet a glükózuria növelésével, amely mechanizmus az 1-es típusú cukorbetegségben is működik. Ez az áttekintés összefoglalja az SGLT-gátlók aktuális hatékonysági adatait 1-es típusú cukorbetegségben, és megvitatja az euglykaemiás ketoacidózis megnövekedett kockázatát, amely ehhez a gyógyszerosztályhoz kapcsolódik.
bevezetés
Az 1-es típusú cukorbetegség krónikusan magas vércukorszintje növeli a mikrovaszkuláris [1] és a makrovaszkuláris [2] szövődmények kockázatát. Az intenzív inzulinkezelés és az optimális vércukorszint-csökkentés jelentősen csökkentheti az ilyen szövődmények kockázatát, különösen megfelelő vérnyomás- és lipid-anyagcsere-szabályozással kombinálva [1, 2].
Mivel az inzulint csak szubkután adhatjuk be az 1-es típusú cukorbetegség (T1DM) terápiájában, amely nem felel meg a béta-sejt fiziológiás felszabadulásának, ez fokozott vércukor-változékonyságot, súlygyarapodást és a hipoglikémia kockázatát eredményezi [3, 4]. Ezen okok miatt sok T1DM-ben szenvedő ember nem éri el az ajánlott célértékeket [5, 6], és a várható élettartam még mindig alacsonyabb az anyagcserében egészséges emberek átlagánál.
A jelenlegi inzulinkezelési rend fent említett korlátozásainak leküzdése érdekében további gyógyszeres terápiás lehetőségeket vizsgálnak [7].
Mára már szinte minden olyan anyagcsoportra kiterjedtek tanulmányok, amelyek használatának fiziológiai értelme van. A dipeptidil-peptidáz inhibitorok (DPP4i) csoportjából a sitagliptin valószínűleg a legszélesebb körben vizsgált anyag a T1DM-ben. A rendelkezésre álló vizsgálatok azonban nem mutatnak meggyőző hasznot [8,9,10].
A REMOVAL vizsgálat eredményei, egy 36 hónapos RCT ( = 438), amelyben a metformint az inzulinkezelés kiegészítő terápiájaként vizsgálták a T1DM-ben, sem a carotis intima-media vastagságának jelentős csökkenését nem lehetett kimutatni az elsődleges végpontban, sem a kezdetben mérsékelt hemoglobin A1c (HbA1c) javulást (−0, 24%) a vizsgálat időtartama alatt [11].
Az ADJUNCT ONE-ban (52 hét, = 1398) A liraglutid szignifikáns HbA1c javulást, súlycsökkenést és a napi inzulin dózisának csökkenését mutatta a placebóhoz képest, de a HbA1c javulása nagyon mérsékelt volt (a glükagonszerű peptid 1 receptor antagonista [GLP1-RA] 0 közötti dózisától függően), 15–0,2% 52 hét után), míg a ketoacidosisos hypoglykaemia és hyperglykaemia kockázata jelentősen megnőtt, ami a Novo Nordisk számára a liraglutid T1DM-ben történő jóváhagyásának leállítását eredményezte [12].
Mivel a nátrium-glükóz-kapcsolt transzporter (SGLT) inhibitorok (SGLTi) inzulinfüggetlen hatásmechanizmussal rendelkeznek, és a glükóz vizelettel történő fokozottabb kiválasztódásához vezetnek, a T1DM inzulinkezelésén túl egy lehetséges terápiás lehetőséget is jelentenek. bemutatja a T1DM jelenlegi vizsgálati helyzetét és a lehetséges mellékhatásokat (áttekintés az 1. ábrán).
Áttekintés a nátrium-glükóz-kapcsolt transzporter (SGLT) (1)/2 inhibitorokról 1-es típusú diabetes mellitusban és főbb jellemzőik
Empagliflozin - EASE-2 és EASE-3
Az EASE program (Empagliflozin az inSulin Therapy kiegészítőjeként) az 1-es típusú cukorbetegségben (T1DM) szenvedő betegeknél két multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos párhuzamos csoportos vizsgálatot tartalmazott orális empagliflozin adagokkal 52 héten keresztül naponta egyszer (EASE-2) vagy 26 hét (EASE-3). Az EASE-2 és az EASE-3 megvizsgálta a 10 és 25 mg empagliflozin biztonságosságát és hatékonyságát a T1DM intenzívebb inzulinterápiájának kiegészítő terápiájaként, az EASE-3 további karja volt 2,5 mg empagliflozinnal.
Az EASE-2 723, az EASE-3 961 beteget pedig főleg Európában és Észak-Amerikában vonták be. Átlagosan cukorbetegségben szenvedtek
21,7 év és átlagos testtömeg-index (BMI)
A két magasabb empagliflozin dózis mellett a HbA1c csökkenése −0,45 és −0,54% között volt, míg a 2,5 mg empagliflozin esetében a HbA1c csökkenése −0,28% volt. A súlycsökkenés a 2,5 mg-os dózissal is kisebb volt (1. táblázat). A 10 vagy 25 mg-os dózissal szemben azonban az alacsony dózis nem mutatta a ketoacidosis előfordulásának növekedését [13].
Dapagliflozin - DEPICT-1 és DEPICT-2
DEPICT-1
A DEPICT-1 (Dapagliflozin-értékelés nem megfelelően kontrollált 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél) 5 hét és 10 mg dapagliflozint vizsgáltak a placebóval összehasonlítva 24 héten át inzulinterápia kiegészítő terápiájaként nem megfelelően kezelt T1DM-ben szenvedő betegeknél.
A 778 főleg európai vizsgálatban résztvevő átlagéletkora 42,5 (± 13,9) év volt, a cukorbetegség átlagos időtartama 20,3 (± 11,8) év volt.
A dapagliflozin 5 mg és 10 mg dózisa egyaránt szignifikánsan csökkentette a HbA1c (−0,42 vs. −0,45%) és a testtömeg (−2,96% vs. 3,72%) értéket. A diabéteszes ketoacidózis aránya 2% (dapagliflozin 5 mg) és 3% (10 mg dapagliflozin) [14].
DEPICT-2
A DEPICT-2 volt a második randomizált vizsgálat, amelyben az 5 mg és 10 mg dapagliflozin hatékonyságát és biztonságosságát értékelték 24 héten át inzulin kiegészítő terápiájaként 813, 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő és nem megfelelő glikémiás kontrollban szenvedő felnőtt betegnél. Míg a DEPICT 1-et elsősorban európai és észak-amerikai résztvevőkkel hajtották végre, a DEPICT-2 20% ázsiai résztvevőt is tartalmazott.
A vizsgált populáció átlagéletkora 42,7 év volt, a cukorbetegség időtartama 19,3 év volt. Az átlagos kiindulási HbA1c érték 8,4%, az átlagos kezdeti testtömeg 79,2 kg, és az átlagos kiindulási BMI érték 27,6 kg/m 2 .
A vizsgálati eredmények összehasonlíthatók voltak a DEPICT-1 vizsgálat eredményeivel (1. táblázat; [15]).
Sotagliflozin - inTandem1, inTandem2 és inTandem3
A kettős SGLT 1 és SGLT 2 inhibitor sotagliflozint inzulinkezeléssel kombinálva vizsgálták az 1–3.
InTandem1
Ez a multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat, amelyet 75 helyszínen végeztek az Egyesült Államokban és Kanadában, az orális 200 vagy 400 mg sotagliflozin biztonságosságát és hatékonyságát értékelték 52 héten át inzulin kiegészítő terápiájaként felnőtt betegeknél nem megfelelően kezelt T1DM-mel.
793 beteg vett részt átlagosan 24,4 (± 12,8) éves cukorbetegségben, az átlagos HbA1c 7,6% (± 0,7) és az átlagos BMI 29,7 kg/m 2.
A HbA1c érték csökkenthető a 200 mg sotagliflozin –0,36%, a 400 mg sotagliflozin –0,41% alkalmazásával. A testsúly −2,79% -kal, illetve −4,02% -kal csökkent. Megállapították, hogy a diabéteszes ketoacidózis kockázata megnő a 200 mg (3,4%) és a 400 mg (4,2%) sotagliflozin alkalmazásával [16].
InTandem2
Az InTandem2 T1DM-ben szenvedő felnőtteknél 52 héten keresztül naponta egyszer 200 vagy 400 mg sotagliflozin optimális inzulinkezeléssel történő alkalmazását vizsgálta.
782 beteg, akiknek átlagos cukorbetegsége 18,4 év (± 10,9), az átlagos HbA1c 7,7% (± 0,8) és az átlagos BMI 27,8 kg/m 2 (± 5,1) csapdába esett 17 európai országban és Izraelben.
A HbA1c értéke -0,37% -kal csökkent 200 mg sotagliflozinnal, és -0,35% -kal 400 mg-mal. A betegek testtömege 200 mg alatt -2,48% -kal, 400 mg alatt -3,08% -kal csökkenthető. Megállapították, hogy a diabéteszes ketoacidózis kockázata a 200 mg-os dózis alatt 2,3%, a 400 mg sotagliflozin alatt pedig 3,4% [17].
InTandem3
A T1DM-ben szenvedő 1402 résztvevőt vagy 400 mg sotagliflozinnal, vagy placebóval kezelték 24 héten keresztül.
A 400 mg szotagliflozin -0,46% -kal csökkentette a HbA1c-t és a testtömeg -2,98 kg-mal, a diabéteszes ketoacidózisok aránya 3% volt [18].
A fent felsorolt összes vizsgálatban az SGLT-gátló nem mutatta a súlyos hipoglikémia fokozott kockázatát [13, 15].
vita
Az említett programok minden 3. fázisú vizsgálatában a HbA1c érték csökkenését, a napi inzulin dózisának csökkentését és a súlycsökkenést mutatták az SGLT-gátlókkal végzett kezelés során T1DM-ben szenvedő betegeknél és elégtelen glikémiás kontroll mellett. Minden vizsgálatban olyan résztvevőket vontak be, akiknek átlagos BMI-je 28 és 30 kg/m 2 között volt, még akkor is, ha ez nem volt kötelező felvételi kritérium.
Amint azt a 2-es típusú diabetes mellitusban végzett vizsgálatokból már tudjuk, az SGLT-gátlók a T1DM-ben is növelik a nemi szervek gombás fertőzésének kockázatát. Míg a dapagliflozin, a sotagliflozin és az 10 vagy 25 mg empagliflozin elfogadható vércukorszint-csökkentő hatékonysággal bír, mindkettőjüknek akár 3-szor magasabb a diabéteszes ketoacidózisok aránya. A 2,5 mg empagliflozin esetében ez a növekedés nem látható az EASE-3-ban, de a vércukorszint-csökkenés nagyon mérsékelt, a HbA1c-szint csökkenése -0,28%.
Mivel az SGLT-gátlók a ketoacidosis alatt is normoglikémiás tartományban tartják a vércukorszintet a vizelettel történő további ürítés révén (euglikémiás ketoacidózis), a ketoacidózisokat csak később lehet felismerni az SGLT-gátló kezelés alatt, mivel a hiperglikémia alapvető jellemző. A ketoacidózisok továbbra is potenciálisan életveszélyes szövődmények a T1DM-ben, a halálozási arány, amely a legfrissebb amerikai adatok szerint összességében kevesebb, mint 1%, de a 60 évesnél idősebb embereknél lényegesen magasabb [19]. A ketoacidózisok megnövekedett arányának egyik lehetséges oka a megnövekedett glükagon szekréció, amelyet az SGLT-gátlóknál figyelnek meg. Ez a zsírsavak fokozottabb transzportjához vezethet a mitokondriumba, és ezáltal fokozhatja a béta-oxidációt [20]. Ennek megfelelően fontos szerepet játszik azoknak a T1DM-ben szenvedő betegeknek a helyes kiválasztása, akik támogató SGLT (1)/2 gátló terápiában részesülnek, valamint a betegségek összefüggésében a helyes viselkedés oktatása. A 2. táblázat összefoglalja a legfontosabb intézkedéseket a terápia ilyen kezdetének összefüggésében.
Az SGLT-gátlók jóváhagyási folyamata a T1DM-ben jelenleg folyamatban van, de még meg kell határozni, hogy mely betegcsoportok részesülhetnek különösen előnyben ezekből. Ezek elsősorban túlsúlyos vagy elhízott T1DM-es betegek lesznek, akiknél az inzulinkezelés az optimalizálási kísérletek ellenére sem képes kielégítő vércukorszint-szabályozást elérni. Azt, hogy az SGLT-gátló terápiáknak a vércukorszint csökkentésén kívül van-e protektív vese- és/vagy kardiovaszkuláris hatása a T1DM-ben, külön végpont-vizsgálatokban kell megvizsgálni.
irodalom
Nathan DM, Genuth S et al (1993) A cukorbetegség intenzív kezelésének hatása a hosszú távú szövődmények kialakulására és előrehaladására inzulinfüggő diabetes mellitusban. N Engl J Med. 329 (14): 977-986. https://doi.org/10.1056/NEJM199309303291401
Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY et al (2005) Intenzív cukorbetegség kezelés és szív- és érrendszeri betegségek 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. N Engl J Med. 353 (25): 2643-2653. https://doi.org/10.1056/NEJMoa052187
A cukorbetegség-ellenőrzési és szövődményekkel foglalkozó kutatócsoport (1997) Hipoglikémia a cukorbetegség-ellenőrzési és szövődményvizsgálatokban. Cukorbetegség 46 (2): 271-286 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9000705)
A DCCT Kutatócsoport (1988) intenzív terápiával társuló súlygyarapodás a cukorbetegség kontrolljában és a szövődmények vizsgálatában. Diabetes Care 11 (7): 567-573. https://doi.org/10.2337/diacare.11.7.567
McKnight JA, Wild SH, Lamb MJE, Cooper MN, Jones TW, Davis EA et al (2015) Az 1-es típusú cukorbetegség glikémiás szabályozása a klinikai gyakorlatban a 21. század elején: nemzetközi összehasonlítás. Diabet Med 32 (8): 1036-1050 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25510978)
Miller KM, Foster NC, Beck RW, Bergenstal RM, DuBose SN, DiMeglio LA et al (2015) Az 1-es típusú cukorbetegség kezelésének jelenlegi állapota az Egyesült Államokban: frissített adatok a T1D Exchange Clinic Registry-től. Diabetes Care 38 (6): 971-978 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25998289)
George P, McCrimmon RJ (2013) A nem inzulin kiegészítő terápia potenciális szerepe az 1-es típusú cukorbetegségben. Diabet Med 30 (2): 179-188. https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2012.03744.x
Griffin KJ, Thompson PA, Gottschalk M, Kyllo JH, Rabinovitch A (2014) Kombinált terápia szitagliptinnel és lansoprazollal közelmúltban kialakult 1-es típusú cukorbetegségben (REPAIR-T1D) szenvedő betegeknél: multicentrikus, randomizált, placebo 12 hónapos eredményei kontrollált, 2. fázisú vizsgálat. Lancet Diabetes Endocrinol 2 (9): 710-718
Hari Kumar KVS, Shaikh A, Prusty P (2013) Exenatid vagy szitagliptin hozzáadása az inzulinhoz az új típusú 1-es típusú cukorbetegségben: randomizált, nyílt vizsgálat. Diabetes Res Clin Pract 100 (2): e55 - e58. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2013.01.020
Zhao Y, Yang L, Xiang Y, Liu L, Huang G, Long Z és mtsai (2014) A dipeptidil peptidáz 4 gátló szitagliptin fenntartja a β - sejt funkciót a közelmúltban kialakult látens autoimmun cukorbetegségben szenvedő betegeknél felnőttekben: egy éves prospektív tanulmány. J Clin Endocrinol Metab 99 (5): 876-880
Petrie JR, Chaturvedi N, Ford I, Brouwers MCGJ, Greenlaw N, Tillin T et al (2017) A metformin kardiovaszkuláris és metabolikus hatásai 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél (REMOVAL): kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat. Lancet Diabetes Endocrinol 5 (8): 597-609. https://doi.org/10.2337/dc16-0691
Mathieu C, Zinman B, Hemmingsson JU, Woo V, Colman P, Christiansen E és mtsai (2016) Az 1-es típusú cukorbetegség inzulinkezeléséhez hozzáadott liraglutid hatékonysága és biztonságossága: az ADJUNCT ONE kezelés céltól randomizált vizsgálat. Diabetes Care 39 (10): 1702-1710 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27506222)
Rosenstock J, Perkins BA, Marquard J, Laffel LM, Neubacher D, Kaspers S et al (2018) Empagliflozin az inzulinkezelés kiegészítéseként 1-es típusú cukorbetegségben: az EASE vizsgálatok. Diabetes ellátás. Https://doi.org/10.2337/dc18-1749
Dandona P, Mathieu C, Phillip M, Hansen L, Griffen SC, Tschöpe D et al (2017) A dapagliflozin hatékonysága és biztonságossága nem megfelelően kontrollált 1-es típusú cukorbetegségben (DEPICT-1) szenvedő betegeknél: 24 hét eredményei egy többközpontú, kettős vak, 3. fázis, randomizált kontrollált vizsgálat. Lancet Diabetes Endocrinol 5 (11): 864-876
Mathieu C, Dandona P, Gillard P, Senior P, Hasslacher C, Araki E és mtsai (2018) A Dapagliflozin hatékonysága és biztonságossága nem megfelelően kontrollált 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél (a DEPICT-2 vizsgálat): randomizált, 24 hetes eredmények ellenőrzött vizsgálat. Diabetes ellátás. Https://doi.org/10.2337/dc18-0623
Buse JB, Garg SK, Rosenstock J, Bailey TS, Banks P, Bode BW és mtsai (2018) Sotagliflozin optimalizált inzulinkezeléssel kombinálva 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtteknél: az észak-amerikai Intandem1 tanulmány. Cukorbetegség ellátása. Https://doi.org/10.2337/dc18-0343
Danne T, Cariou B, Banks P, Brandle M, Brath H, Franek E és mtsai (2018) HbA1c és hipoglikémia csökkentés 24 és 52 héten Sotagliflozinnal inzulinnal kombinálva 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtteknél: Európai Intandem2-tanulmány. Diabetes ellátás. Https://doi.org/10.2337/dc18-0342.
Garg SK, Henry RR, Banks P, Buse JB, Davies MJ, Fulcher GR és mtsai (2017) Az inzulinhoz adott Sotagliflozin hatása 1-es típusú cukorbetegségben. N Engl J Med. Http://doi.org/10.1056/NEJMoa1708337
Umpierrez G, Korytkowski M (2016) Diabéteszes vészhelyzetek-ketoacidózis, hiperglikémiás hiperoszmoláris állapot és hipoglikémia. Nat Rev Endocrinol 12 (4): 222-232. https://doi.org/10.1038/nrendo.2016.15
Ogawa W, Sakaguchi K (2016) SGLT2 inhibitorok által kiváltott euglikémiás diabéteszes ketoacidózis: lehetséges mechanizmus és járulékos tényezők. J Diabetes Investig 7 (2): 135-138
Mccrimmon RJ, Henry RR (2018) SGLT inhibitor kiegészítő terápia 1-es típusú cukorbetegségben. Diabetologia 61: 2126-2133