Biliáris funkció és szabályozása gyógyszertudományok
Raoul Poupon *, Nicolas Chignard, Olivier Rosmorduc, Véronique Barbu és Chantal Housset *
Inserm U.402 és a Hepato-gasztroenterológiai tanszék, Saint-Antoine Orvostudományi Kar, Pierre és Marie Curie Egyetem, Párizs 6, 27, rue Chaligny, 75571 Paris Cedex 12, Franciaország
Hepobiliaris szállítók
A fő máj- és epeszállító transzporterek helye. A hepatocitákban ezek a transzporterek egyrészt a szinuszos membránban (NTCP: Na + -taurocholate kotranszportáló polipeptid; OATP: szerves aniont szállító polipeptidek), másrészt a canalicularis membránban lokalizálódnak, ahol gondoskodjon az epesavak (AB-) és más vegyületek kivezetéséről a csatornás térbe (rózsaszínben). BSEP: epesó-exportáló szivattyú; MDR1: multirezisztencia-1 P-glikoprotein; MRP2: multirezisztenciával társult fehérje 2; MDR3: multirezisztencia-3 P-glikoprotein; ABCG5: ATP-kötő kazetta, G alcsoport (FEHÉR), 5. tag (szterolin 1); ABCG8: ATP-kötő kazetta, G alcsoport (FEHÉR), 8. tag (szterolin 2); FIC1: családi intrahepatikus kolesztázis 1; PE: foszfatidil-etanol-amin; PS: foszfatidil-szerin; OC +: szerves kationok; PL: foszfolipidek; OA-: szerves anionok; GSH: glutation. Csak az epevezeték lumenét határoló cholangiocyták apikális membránja látható (zöld színnel). AE2: izoform 2 cserélő anion; ASBT: apikális nátrium-függő epesó-transzporter; CFTR: cisztás fibrózis transzmembrán vezetőképesség-szabályozó.
Mindezek a hepatocita vagy kolangiociták által expresszált fehérjék szabályozáson mennek keresztül, különösen transzkripció útján, azoknak a nukleáris receptoroknak az ellenőrzése alatt, amelyek ligandumai epesavak, oxiszterolok, A-vitamin és származékai, valamint xenobiotikumok.
Szabályozás nukleáris receptorok által
A koleszterin és az epesavak homeosztázisában, valamint a xenobiotikumok eliminálásában szerepet játszó fő nukleáris receptorok az egerekben izolált FXR (farnesoid X receptor), PXR (pregnán X receptor), amelyek homológ humán embere az SXR (szteroid és xenobiotikus receptor), a CAR (konstitutív androsztán receptor) és az LXR alfa és béta (máj X receptor) [2].
Az FXR ligandumai epesavak, különösen a chenodeoxycholic sav. A 2. ábra sematizálja az FXR szerepét az epesav homeosztázisában. Az FXR ligandumhoz kötődése az NTCP, valamint a hepatocytában az epesavak koleszterinből történő szintéziséért felelős 7a-alfa-12-alfa-hidroxilázt kódoló CYP7A1 és CYP8B1 expressziójának csökkenését eredményezi. Az FXR emellett a BSEP, MRP2 és MDR3 fehérjéket kódoló gének fokozott transzkripcióját is okozza. Az FXR ezért az epesavak intrahepatocita-koncentrációjának fő szabályozója. Az FXR funkciója tisztázható volt olyan egerek felhasználásával, amelyeknek ezt a transzkripciós faktort kódoló génjét érvénytelenítették. Ezekben az egerekben az epesavak felhalmozódnak a májban és a vérben. Ez a felhalmozódás az életkor előrehaladtával egyre hangsúlyosabbá válik, és fokozatosan májkárosodáshoz vezet, amely súlyosbodik, ha az egereket kolinsavval dúsított étrenddel etetik [3].
Az epe homeosztázisának szabályozása az FXR nukleáris receptorral. A hepatocitában az FXR kötése ligandumához, az epesavhoz (AB) az NTCP (Na + -taurocholate kotranszportáló polipeptid), valamint az epesavak koleszterinből történő szintéziséért felelős enzimek és a CYP7A1 és CYP8B1 szabályozásához vezet. a BSEP (epesó-exportáló szivattyú) pozitív transzkripciós szabályozása. Az enterocitában az FXR kötése az epesavhoz (AB) az IBABP (ileális epesav-kötő fehérje), az ASBT (apikális-nátrium-függő epesó-transzporter) intracitoplamic partnere pozitív transzkripciós szabályozásához vezet, amely szükséges epesavak az ASBT által. Az FXR általi szabályozás eredménye tehát az epesavak felhalmozódásának csökkenése a májsejtekben és a bél lumenében.
Az SXR/PXR részéről bizonyos xenobiotikumok vannak a fő ligandumok, különösen a rifampicin és a hidrofób epesavak, például a litokolát. A PXR fő célgénjei a CYP3A4 és az MRP2. A CYP3A4 felelős a hidrofób epesavak hidroxilezéséért és ezért eliminációjáért. A fogyatékkal élő PXR génnel rendelkező egerek nem képesek számos gyógyszert metabolizálni, és súlyos májkárosodás alakul ki a litokolsav méregtelenítésének hiánya miatt. A PXR, az FXR-hez hasonlóan, ezért fiziológiásan védő szerepet játszik a májsejtekben az epesavfelesleg ellen [4, 5].
Ami a CAR-t illeti, az a xenobiotikumok receptora, amelynek fő feladata a bilirubin és a xenobiotikumok metabolizmusának szabályozása. A CAR fő hepatocita célgénjei azok, amelyek a P450, 2B, 2C, 3A és 4A citokrómokat kódolják. A CAR a bilirubin clearance-ben részt vevő összes fehérje expresszióját is indukálja. A CAR-t az intrahepatocita bilirubin magas szintje aktiválja. Más szóval, a bilirubin indukálja saját clearance-ét. A citokróm P450 CAR általi indukciója elvileg protektív válasz bizonyos xenobiotikumokra [5].
Végül az LXR az oxiszterolok által aktivált nukleáris receptorok egy csoportját alkotja. Az LXR alfa és béta szabályozza a lipid homeosztázisban szerepet játszó gének expresszióját. Az LXR nemcsak a májban, hanem más szövetekben is kifejeződik, különösen a makrofágokban, ahol oxiszterolok vannak jelen az oxidált kis sűrűségű lipoproteinek (LDL) internalizálása vagy a koleszterinből történő in situ termelés miatt. Az LXR célmájgénjei a CYP7A1, ABCG5, ABCG8 (tényezők, amelyek szerepet játszanak a koleszterin hepatocitából a canaliculusba történő szállításában, a koleszterin emésztőrendszeri felszívódásának szabályozásában és a koleszterin makrofágokból történő kiáramlásában). Azok az egerek, akiknek az LXR génjét érvénytelenítették (LXR alfa és LXR béta), amelyekben a máj koleszterint halmoz fel, még mindig rosszul ismert mechanizmus révén kialakulhatnak cirrhosisok [6].