| Rövid változat német nyelven: | A 3-deazaadenozint (3-DZA), amely az adenozin szerkezeti analógja, a transzmetilezési reakciók inhibitorának tekintik. Ezért feltételezhető, hogy a 3-DZA hatékonyan befolyásolhatja a homocisztein szintézisét az S-adenozil-homociszteinből az S-adenozil-homocisztein-hidroláz (AHH) enzim gátlásával. Ezenkívül elképzelhető volt a foszfolipid metabolizmus transzmetilációs reakcióira gyakorolt gátló hatása is, amelyek fontosak a lipoproteinek májszintézisében. A 3-DZA antiatherosclerotikus hatásának mechanizmusának tisztázása érdekében Apo E-Knockout egereket használtak modellrendszerként, amelyeknél nagyon korán kialakul a hiperkoleszterinémia és az érelmeszesedés.
A kísérleti állatokat 12 vagy 24 hétig aterogén étrenddel (nyugati étrend) etették. A párhuzamos csoportok egyszerre kaptak 3-DZA-t. Az állatok leölése után meghatároztuk a trigliceridek, a koleszterin és a foszfatipilkidek, a foszfatidil-kolin és a foszfatidil-etanol-amin tartalmát a máj homogenátumában. A szérumban mértük a trigliceridek, a koleszterin és a homocisztein koncentrációit.
Az eredmények azt mutatják, hogy az Apo E-Knockout egereknél az aterogén étrend drasztikusan megnöveli a máj triglicerid- és koleszterinszintjét. Ugyanakkor a trigliceridek és a koleszterin szintje jelentősen megnő a szérumban.
A 3-DZA-val történő terápia során a hiperkoleszterinémia és a hipertrigliceridémia egyértelmű csökkenése figyelhető meg, ami különösen nyilvánvaló abban a csoportban, amelyet 24 hétig kezeltek. Ezenkívül a 3-DZA-val végzett kezelés kevésbé hangsúlyos triglicerid- és koleszterinraktárhoz vezet a májban. A máj foszfolipid-metilációjában is elmozdulás van, a foszfatidilkolin/foszfatidil-etanol-amin arányban mérve. Ez azt jelenti, hogy kevesebb foszfatidilkolin áll rendelkezésre a máj lipoproteinek szintéziséhez és a foszfolipidek beépítéséhez a vezikulák héjába. Úgy tűnik tehát, hogy a 3-DZA befolyásolja a máj lipoprotein szintézisét és lerakódását, valamint a lipoprotein vezikulák vérbe történő felszabadulását. A 3-DZA terápia másik fontos hatása a szignifikánsan csökkent homocisztein szint a szérumban.
Annak érdekében, hogy jobban betekintést nyerjünk a szer hatásos antiateroszklerotikus hatásának hátterébe, Apo E-knockout egereket alkalmaztunk korai hiperkoleszterinémia és érelmeszesedés kialakulására ateroszklerotikus modellként. Az állatokat atherogén étrendbe helyeztük 12 vagy 24 héten át 3-DZA és máj triglicerid vagy máj triglicerid vagy anélkül, máj triglicerid, koleszterin és foszfolipid szintézis, valamint szérum triglicerid, koleszterin és homocisztein szintek elemzésével.
Az eredmények azt mutatják, hogy egy atherogén étrend 12 vagy 24 hét alatt történő fogyasztása jelentősen megnövelte a máj triglicerid és koleszterin tartalmát, valamint a teljes szérum triglicerid és koleszterin szintet. Ez a vér homocisztein koncentrációjának figyelemreméltó emelkedésével járt. Másrészt a 3-DZA alkalmazása az atherogén étrend 12 vagy 24 hete alatt a hiperhomociszteinémiát körülbelül 36% -ra, illetve 40% -ra csökkentheti. Ezzel egyidejűleg a diéta 3-DZA-kiegészítése jelentősen csökkentette a máj metilációs indexét a foszfatidilkolin (PC) foszfatidil-etanol-amin (PE) arány alapján. A máj koleszterin- és trigliceridtartalma, valamint a szérum triglicerid- és koleszterinszintje jelentősen csökkent a 3-DZA alkalmazásával. A 3-DZA transzmetilációs és homociszteinszintre gyakorolt gyors hatásához képest a szer trigliceridszintre, valamint a máj és a vér koleszterinszintjének csökkentő hatása csak a hosszú távú kezelés után volt releváns. Ezért azt javasoljuk, hogy a 3-DZA által közvetített homocisztein szintézis gátlása az egyik első esemény a gyógyszer antiateroszklerotikus hatásában.
|
