HIPOFÍZIS ÉS HIPOFIZIKUS HORMONOK
HIPOFÍZIS ÉS HIPOFIZIKUS HORMONOK
Luliberin (LHRH, GnRH)
Az agyalapi mirigy gonadotropin felszabadulásának hipotalamusz-szabályozását számos kísérleti tanulmány javasolta. Így a bazális hipotalamusz és a medián eminencia pusztulása mind az embereknél, mind az állatoknál, nemtől függetlenül, az LH és az FSH plazmakoncentrációjának gyors csökkenését, valamint az elülső hipotalamusz, az ívelt magterület és a medián eminencia elektromos stimulációját okozza, LH és FSH kisülést okoz, ami nőknél kiválthatja az ovulációt.
Az agyalapi mirigy gonadotropinok felszabadulásának stimulálásával felruházott hipotalamusi faktort szinte tiszta állapotban izolálták a Guilleminsi, illetve Schally által vezetett csoportok, meghatározták annak biokémiai szerkezetét, majd szintetizálták. .
Különböző szerzők azzal érveltek a múltban, hogy a hipotalamusz két hormont választ ki az LH és az FSH specifikus stimuláló hatásával, mely hormonokat részben el lehet választani a tisztítatlan hipotalamusz kivonatoktól. Javasolták még, hogy ezt a két hipotalamusz hormont nevezzék LHRH-nak (luteinizáló hormont felszabadító hormon) vagy luliberinnek, illetve FSHRH-nak (follikulus-stimuláló hormon felszabadító hormon) vagy foliberinnek.
A legújabb kutatások azonban arra a következtetésre jutottak, hogy létezik egyetlen hipotalamusz hormon, amely felszabadítja mindkét agyalapi mirigy gonadotropint, egy olyan hormont, amelyet általában LHRH-nak (luliberin) neveznek, mert az LH felszabadulásra gyakorolt hatás erősebb és gyorsabb, mint az FSH felszabadulásé. Egy másik széles körben alkalmazott nómenklatúra a gonadotropin-felszabadító hormon (GnRH).
Az LHRH-kibocsátások ellenőrzése
Az LHRH-kibocsátások ellenőrzése rendkívül összetett, és idegi és endokrin hatások integrálásával érhető el.
A rhesusmajmokon végzett kutatások kimutatták, hogy mindkét nemnél az LHRH kibocsátás az agyalapi mirigy rendszerébe ritmusos, lüktető, az impulzusok közötti intervallum 1-3 óra, megmagyarázva az LH és az FSH kibocsátások ciklikus, jellegzetes variációit. Az LHRH-kibocsátások sebessége kritikus fontosságú a gonadotropin szekréció fenntartása szempontjából, kutatások szerint a folyamatos LHRH infúzió kezdetben növeli a gonadotropin felszabadulását, de ha több órán át vagy napig folytatják, a szekréciós válasz fokozatosan csökken, az adenohypophysis. tűzállóvá válik az LHRH stimuláló hatásával szemben.
Ezek az eredmények szolgálják az LH és az FSH szekréciójának elnyomását a korai pubertásban hosszú hatású LHRH analógok beadásával. Majmokban és nőstényekben a pulzáló LHRH-kibocsátások 60-90 perces időközönként a végtelenségig stimulálják az LH- és az FSH-kibocsátásokat.
A pulzáló LHRH-kibocsátások gyakoriságának változását majmokban követi az egyik gonadotropin koncentrációjának szelektív növekedése vagy csökkenése, elmagyarázva azt a mechanizmust, amellyel egyetlen hormon megváltoztathatja az LH/FSH arányt.
A menstruációs ciklus során az LHRH-kibocsátások variációinak kutatása még nem hozott meggyőző eredményeket, mivel a hipotalamusz hormon koncentrációja a perifériás vérben rendkívül alacsony. Majmokon végzett előzetes vizsgálatok azonban azt mutatják, hogy az LHRH-szekréció fokozódik a ciklus follikuláris fázisában, a hormon koncentrációja a hipotalamusz-hipofízis portban ebben a fázisban változik a kimutathatatlan értékek között (10 pg/ml alatt), és eléri a maximum 200 pg/ml.
A nőkön végzett kutatások kimutatták, hogy az ovuláció előtt jelentősen megnőtt a hormonkisülés, és az ivarzás előtt nettó csökkenés tapasztalható.
A hipotalamusz LHRH-kibocsátásának szabályozását negatív vagy pozitív visszacsatolási mechanizmus révén érik el, amelyet a főbb nemi szteroidok (nőknél az ösztrogén és a férfiak tesztoszteron) plazmakoncentrációjának változása, valamint más formációk által kifejtett idegi hatások váltanak ki. ideg.
A kontrollmechanizmus endokrin komponense
A gonadotropiák szekrécióját mindkét nemnél elnyomják ösztrogén vagy androgének beadása, és stimulálják kasztrálás és antiösztrogén vagy anti androgén gyógyszerek beadása után.
A nemi szteroid hormonok negatív visszacsatolási hatásai a hipotalamuszra és az adenohipofízisre is kifejtésre kerülnek, amint azt a kísérleti kutatások kimutatták, hogy a hipotalamusz középső részének megsemmisülését, az agyalapi mirigy szárának metszését vagy az agyalapi mirigy transzplantációját a gonadotropin szekréciójának mély csökkenése követte. az agyalapi mirigy hiperszekréciója a kasztráláskor nagyon alacsony vagy akár hiányzott is.
A gonadotropin szekréciójának elnyomása a nemi szteroidok hatására, bár vannak különbségek a nők és a férfiak között, mind az agyalapi mirigy, mind az idegi komponenseket magukban foglalják. Így az ösztrogén fiziológiai dózisainak beadását normális ciklusú nőknél az Lh és az FSH bazális szekréciójának elnyomása követi. A beadás első 1-3 napjában csökken az agyalapi mirigy reakciója az LHRH tesztdózisok iránt, ami azt bizonyítja, hogy az ösztrogén szuppresszív hatása legalább részben az agyalapi mirigy szintjén jelentkezik.
Három napos ösztrogén-beadás után, bár a bazális gonadotropin szintje továbbra is alacsony marad, az agyalapi mirigy reagálóbbá válik, mint az normális LHRH esetén, ami azt jelzi, hogy a gonadotropin szekréciójának elnyomása most a hipotalamusz LHRH felszabadulásának gátlásának köszönhető.
Az ösztrogén beadását a férfiaknál az LH és az FSH kibocsátások csökkenése, valamint az agyalapi mirigy LHRH-val szembeni reakciójának elhúzódó elnyomása is követi, ami azt bizonyítja, hogy az ösztrogén negatív visszacsatolási hatása a férfiaknál agyalapi mirigy szintjén jelentkezik, nem kizárt. de sem a hipotalamusz gátló hatásainak részvétele.
A tesztoszteron beadása férfiaknál a gonadal gonadotropin szekréciójának csökkenését okozza, amelyet kezdetben az agyalapi mirigy LHRH-val szembeni reakciójának változásai nem kísérnek, ami a hipotalamusz érintettségét bizonyítja.
Az ösztrogén vagy a tesztoszteron hosszantartó adagolása mindkét nemnél az LHRH-ra adott hipofízis válasz elnyomását eredményezi, amely bizonyítékként értelmezhető, hogy a krónikus, szexuálisan alkalmazott főbb nemi szteroidok a hipofízis, a hipotalamusz vagy a kettős gátlás révén elnyomják a gonadotropin szekrécióját, idővel nem reagálnak. hasonló. Bizonyos körülmények között az ivarérett nőknél az ösztrogén beadása pozitív visszacsatolási hatást válthat ki, serkenti a gonadotropin kibocsátásokat azáltal, hogy érzékenyíti az agyalapi mirigy válaszát az LHRH-ra.
Ehhez a hatáshoz a normál hipotalamusz mellett az ösztrogén akut kisülése szükséges az ösztrogén alacsony alapkoncentrációjának krónikus expozíciójának hátterében, olyan körülmények között, amelyeket a menstruációs ciklus közepén bekövetkező "preovulációs hullám" hoz létre. Mivel a majmok fokozott hipofízis-érzékenységet tapasztalhatnak az LHRH-tesztdózisok iránt, és fokozott FSH- és LHRH-szekréciót majmokban, feltéve, hogy az LHRH (hipofízis szárszekcióval és krónikus LHRH infúzióval rendelkező állatok) fennmarad, a pozitív visszacsatolási hatás nem függ az LHRH hipotalamusz felszabadulásának növekedésétől.
Hasonló eredményekről számoltak be a hipotalamusz betegség miatt hipogonadotrop hypogonadismusban szenvedő nőknél, akiknél az LHRH ismételt beadása után, amely fokozatosan növeli az LH és az FSH alapszintjét, az ösztrogén injekciója eléggé megnöveli az LH szintjét az ovuláció kiváltásához. Ezek a megállapítások azt sugallták, hogy a főemlősöknél az ovuláció időzítését petefészek-jel határozza meg, az érett tüsző jelzi a hipotalamusz-hipofízis rendszer számára a lehetőséget, hogy kiváltsa a gonadotropinok "preovulációs hullámát".
A vezérlő mechanizmus idegi komponense
Az LHRH-t kiválasztó hipotalamusz neuronok különböző afferenseket kapnak a központi idegrendszer más szakaszaiból, stimuláló vagy gátló hatással a gonadotropin szekréciójára, amelyen keresztül az afferens szexuális funkció alkalmazkodik a külső vagy belső környezet változásaihoz. Több, főként rágcsálókon végzett állatokon - az ilyen vizsgálatokhoz választott állatokon - kiderült, hogy nőstényeknél a hosszan tartó fény, a kopuláció és a stressz kitettségeket okoz a gonadotropin szekréciójának változatosságában: nőknél csak a stressz és a mentális rendellenességek gátolják a szekréciót. gonadotropinok. Ezen szekréciós változások előidézésében fontos szerepet játszik különösen a limbikus rendszer és a pattanásmirigy .
A limbikus rendszer, különösen az amygdala és a hippocampus, befolyásolja a gonadotropinok szekrécióját a hipotalamuszon keresztül. Ezeknek az idegképződéseknek a megsemmisítése vagy stimulálása a fajtól függően a gonadotropin szekréció stimulálását vagy gátlását okozza, a nőknél a hippocampus gátló hatást és az amygdala stimuláló hatásokat okoz.
Mivel ezekről az idegképződésekről kimutatták, hogy ösztrogénreceptorokkal rendelkeznek, elfogadott, hogy ezek a központok részt vesznek a nemi szteroidok által a gonadotropin szekréciójára kifejtett visszacsatolási mechanizmusokban is.
A tobozmirigy gátolja az LHRH felszabadulását a melatonin, a szerotoninból származó hormon révén. Számos állatfajban, beleértve a rágcsálókat is, a pinealectomiát fokozott gonadotropin szekréció követi, amely a korai állatoknál korai pubertást okoz; az epiphyseal kivonatok injekciója ellentétes hatást gyakorol a gonadotropin szekréciójára. Alsó emlősöknél az epiphysis fontos szerepet játszik a gonadotropin szekréciójának változásában a fény függvényében, a váladék sötétben csökken és növekszik a fényben, míg az embereknél az epiphysis szerepe a gonadotropin szekréciójának szabályozásában még nem tisztázott kellőképpen. a pinealoma korai pubertáskor fordul elő.
Az LHRH-kibocsátásokat néhány központi neurotranszmitter is befolyásolja. Az LHRH felszabadulását serkentő neurotranszmitterek közül megemlítjük: az acetilkolin, amelynek szerepét bizonyítja, hogy az atropin nagy dózisban blokkolja a nyulak reflex ovulációját, a noradrenalin, amely a középbázisú hipotalamuszba injektálva, kiváltja az LH kisülését. patkányok és nyulak ovulációs válasza), prosztaglandinok, amelyek hozzájárulnak a preoptikus területre és az ívelt magra ható gonadotropinok felszabadulásához, és kisebb mértékben közvetlenül szimulálják az adenohypophysealis gonadotrop sejtek szekréciós aktivitását, hisztamint és valószínűleg, szerotonin és dopamin.
Az LHRH felszabadulását gátló neurotranszmitterek közül megemlítjük: epifízis melatonin, neurotenzin, amely a gátló hatást közvetlenül fejti ki, endorfinok és enkefalinok, amelyek közvetett módon hatnak a dopamin stimuláló hatásának gátlásával és az anyag gátló hatásának modulálásával, közvetetten gátolják a GABA hatását, dopaminstimulátorok stb.
Ezek a mediátorok a gonadosztát mindhárom szintjén fellépnének, a noradrenalin stimuláló szerepet játszana az afferensek integrálásában, amelyek befolyásolhatják az LHRH szekrécióját, az acetilkolin beavatkozhat a neorececretory területen, serkenti az LHRH szekrécióját, valamint a neurovaszkuláris csomópontban. dopamint fejt ki, elősegítve a hormon kisülését a hipotalamusz-hipofízis port kapillárisaiban és a szerotonin, ellentétes hatásokkal.
Az eddig azonosított fő neurotranszmitterek GnRH-ra gyakorolt hatása magában foglalja a dopamint és a szerotonint. A dopamin stimulálja a GnRH felszabadulását, bár nem világos, hogy ez tonikus vagy ciklikus GnRH felszabadulásra vonatkozik-e. A szerotonin gátló hatást fejt ki mind a ciklikus, mind a tonikus GnRH szekrécióra.
A noradrenalin stimulálhatja a GnRH felszabadulását is.
A hipotalamusz-hipofízis-gonád tengely szabályozása életkor és nem szerint változik. Az LH és az FSH születésétől kezdve jelen van a keringésben, és a pubertás korai szakaszában az FSH szintje fokozatosan nagyobb mértékben növekszik, mint az LH. Ebben az időszakban a GnRH-ra adott FSH-válaszok magasabbak, mint az LH-nál, ez a reakciómód ellentétes a pubertás után tapasztalhatóval, és a hipotalamusz túlságosan érzékeny a gonadal szteroidok szuppresszív hatásaira.
A késői prepubertális periódusban (7–0 év) az alvással összefüggő LH pulzáló szekréciója kezdődik, és az LH és az FSH impulzusok szinkronizálódnak. Ezek az impulzusok stimulálják a tesztoszteron és a lányok ösztradiol szekrécióját, ami elindítja a pubertás klinikai jellemzőit. Ugyanakkor megfigyelhető a hipotalamusz GnRH szekréciójának érzékenysége a szteroid visszacsatolásra adott válaszként. A nőknél az LH-ra és az FSH-ra adott pozitív visszajelzések gonadicigeneratív szteroidok révén a gonadotropinok ciklikus preovulációs túlfeszültségét idézik elő, ami 15 éves kor körüli ciklusos ovuláció kialakulását eredményezi.
Felnőtt férfiaknál az LH szekréciós mintázatára jellemző, hogy a nap folyamán rendszeres időközönként nyolc-tíz impulzus jelenik meg, és a serdülőkor jellemző kapcsolata megszűnik az alvás-ébrenlét bioritmusával. Az LH és az FSH hasonlóan pulzáló szekréciója érett nőknél fordul elő, az impulzusok gyakorisága és nagysága a menstruációs ciklus függvényében változik. Amikor a petefészek tüszők a menopauza idején eltűnnek, a fő petefészek hormonok szekréciója csökken, és e hormonok negatív visszacsatolásának elvesztése felerősíti az FSH és kisebb mértékben az LH felszabadulását. Az FSH hasonló növekedése figyelhető meg a férfiaknál a hetedik és a nyolcadik évtizedben a csökkent herefunkcióra reagálva.
Férfiaknál a műtéti stressz az LH szintjének átmeneti növekedését eredményezi, amelyet a tesztoszteronszint hosszú távú csökkenése követ. A nőknél nem észleltek változást, bár a stressz alatt gyakran megfigyelhető a hipotalamusz anovulációja. A feromonok és más környezeti tényezők a menstruációs ciklus szinkronizációjának okaként szerepelnek az együtt élő nőknél.
A szteroid hormonok két fő mechanizmus révén szabályozzák az LH és az FSH szekrécióját. Az ivarmirigy-szteroidok negatív visszacsatolási mechanizmus révén szabályozzák a tonikus szekréciót. A tesztoszteron ebben a negatív visszacsatolási hatásban sokkal erősebbnek tűnik, mint az ösztrogének, míg a progeszteronnak közbenső hatása van. Az inhibinnak, amely a petefészek szemcsés sejtjei és a Sertoli here sejtjei által termelt peptid, szelektív hatása van az FSH felszabadulásának gátlásában, esetleg a GnRH hatásainak megváltoztatásával.
Az LH és az FSH ciklikus felszabadulását petefészek-szteroidok pozitív visszacsatolási hatása stimulálja a follikuláris növekedés utolsó szakaszában, az ovuláció előtt. Az LH preovulációs növekedését megelőzi a keringő ösztrogénszint emelkedése alacsony vagy csökkenő progeszteronszint jelenlétében.
A pozitív hatás mind a hipotalamusz, mind az agyalapi mirigy szintjén hat, bár ez utóbbi fontosabbnak tűnik. A GnRH-t a hipotalamusz lüktető tonikus módon szabadítja fel körülbelül 90 percenként, és ez a szekréciós réteg kritikus jelentőségű az agyalapi mirigyre gyakorolt hatása szempontjából. GnRH-hiányos szekrécióval rendelkező személyeknél a pulzáló Gnrh adagolás lehetővé teszi a normális ovulációs ciklus helyreállítását.
Ezzel szemben a GnRH állandó infúziója az agyalapi mirigy receptorainak "lefelé történő szabályozásához" és a gonadotropin szekréció elnyomásához vezet. Ez a jelenség fontos eredményeket hozott a termékenység javítását vagy megakadályozását célzó terápiában.