Hipolipemiante V.ppt
Hipolipemiante V.ppt. Szövege
Az iszkémiás szívbetegség - a teljes halálozás 50% -ának oka - összefüggésben van a plazma koleszterin- és/vagy lipoproteinszint-növekedésével
Dyslipidaemia - hiperkoleszterinémia és a HDL lipoproteinek szérumkoncentrációjának csökkenése - az aterogén folyamat fő kockázati tényezői - multifaktoriális betegségek - genetikai és környezeti tényezők (elhízás, mozgásszegény életmód, telített zsírokban és koleszterinben gazdag étrend).
Az ateroszklerózis evolúciójának dinamikájaEndothelialis funkció I. fázis: Kezdeményezés II. Fázis: Progresszió III. Fázis: KomplikációkStary HC et al. Circulation 1995; 92: 1355-1374.
A szív- és érrendszeri betegségek fogalmának újrafogalmazása KOCKÁZATTÉNYEZŐK MÉG MIDBIDEGeneticHTAHcholSn. Metab.FumatDisf. Endot. AtherosclerosisICCIMAAVCD Under under.
Szív- és érrendszeri kontinuum Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991 után
Atherosclerosis - egyedülálló betegség. több célpont EndothelsejtekInflammacyPrombocitaSima nyálkaMakrofágokKoleszterin
A bél nyálkahártyájában és a májban szintetizált lipoproteinek fontos szerepet játszanak a zsírok szövetekbe juttatásában, amelyeket egy hidrofób mag (koleszterin- és triglicerid-észterek) alkotnak, a koleszterin és a foszfolipidek monomolekuláris rétege borítja a felszínre - négy osztály fő lipoproteinek HDL (nagy sűrűségű lipoproteinek) LDL (alacsony sűrűségű lipoproteinek) VLDL (nagyon kis sűrűségű lipoproteinek) chilomikronok
A lipoprotein metabolizmusa - két fő: a zsírok felszívódásáért és eloszlásáért felelős exogén lipidek kórokozója, az endogén út
Exogén lipidek - étrend - 80-100 g TG, 4-6 g foszfolipidek és 0,5 g koleszterin - bélfelszívódás - észterezés acilCoA-aciltranszferáz (ACAT) hatására - chilomicronokba ágyazva.
- terjedelmes részecskék (500 nm) - trigliceridekben és koleszterinben gazdagok - tartalmazzák az apo-fehérjéket apoB-48, apoE és apoCII - a lipomotein lipáz hatására a szélekben és a zsírszövetekben a chilomikronok hidrolízise zajlik le a vaszkuláris hámsejtekben apoprotein és apoC-II jelenlétére van szükség abszolút.
A lipoprotein-lipáz funkció vagy az apoC-II hiánya vagy megváltoztatása - súlyos hipertrigliceridémia és hasnyálmirigy-gyulladás megjelenése gyermekkorban (chilomicronemiás szindróma). - Megnövekedett chilomicron koncentráció - csökkentett diétás chilomicron korlátozások - a máj gyorsan elkapja az E és B-48 apoproteineket felismerő specifikus receptorok rögzítésével
- A májsejtekben felszabaduló koleszterin tárolható, oxidálódhat a változatlan epében kiválasztódó epesavakban. a koleszterin belép a belső áramkörbe
- Az apoproteinek III-as típusú hiperlipoproteinémia - apoprotein A-I (apoA-I) és foszfolipidek - funkcionális változásai, amelyek eltávolításra kerülnek a chilomikronok felületéről, és a plazmában maradnak - a HDL-C szintézis prekurzorai.
2. A májban termelődő VLDL prebetalipoproteinek - nagy méretű (40-100 nm) gömb alakú részecskék - túlnyomórészt triglicerideket tartalmaznak - hidrolízissel - kisebb részecskéket eredményeznek az LDL betalipoproteinek (észterezett koleszterin és B apoproteinek). - hidrolizálódik a kapilláris ágyban - VLDL-maradványok - rövidek - IDL - IDL - T1/2 rövidek, 2 irányban fejlődhetnek a máj által, a lipoprotein lipáz hatására LDL-vé átalakult LRP receptorok révén, amelyeket a máj rögzít.
LDL-Cdin katabolizmus IDL - plazma T1/2 - 1-2 nap - koleszterinforrás sejtmembránok és szteroid szintézis - a sejtek endocitózis révén felveszik a apoprotein B-100 - apoprotein B-100absén vagy polimorfizmus - (családi hiperkoleszterinémia)
4. HDL (nagy sűrűségű lipoproteinek)
- -kicsi lipoproteinek - a májban képződnek, vagy chilomicronok bontják le - koleszterin és apoproteinek AI és AII - Apoprotein AI - a koszorúér-betegség legpontosabb mutatója - védő szerep a szívkoszorúér-betegség ellen - HDL - koleszterin reverz transzportja - gyulladáscsökkentő, antioxidáns, vérlemezke-gátló, antikoaguláns és profibrinolitikus. - A HDL-koleszterin átvihető LDL-be és VLDL-be
örökletes elsődleges, monogén hibák vagy genetikai és környezeti tényezők (multifaktoriális betegségek) kölcsönhatásából eredő másodlagos - anyagcsere-betegségek (cukorbetegség, alkoholizmus, hypothyreosis, primer biliaris cirrhosis)
I. típus. HYPERCHILOMICRONEMIA
- markáns hyperchylomicronemia - megnövekedett trigliceridszint - lipoprotein lipáz vagy apolipoprotein CII hiánya (ritka) - nem jár együtt a koszorúér betegség miatti morbiditás növekedésével - kezelés: - lipolipid diéta - egyetlen gyógyszer sem hatékony
II. Típus a) CSALÁDI HIPERKOLESZTERINÉMIA
- növeli az LDL-t, a normális VLDL - blokkolja az LDL lebomlását - növeli a szérum koleszterinszintjét, a normál triglicerideket - a csökkent sz. normális receptorok az LDL-hez - ischaemiás szívbetegség megjelenése - sokkal gyorsultabb - kezelés: alacsony koleszterinszintű és telített zsírtartalmú étrend heterozigóta: kolesztiramin vagy kolesztipol és/vagy homozigóta sztatinok: a fenti + niacin
II. Típusú b) VEGYES CSALÁDI HIPERLIPIDÉMIA - hasonlóan a II. A típushoz - VLDL - sokkal megnövekedett, megnövekedett triglicerid és koleszterinszint mellett. - a VLDL máj túltermelése okozza - viszonylag gyakori - Kezelés: a koleszterin, a telített zsírok és az alkohol korlátozása. a II. típusú aheterozigozitáshoz hasonló gyógyszeres terápia - niacin
III. Típus CSALÁDI MÉLYSÉGI PROTEINÉMIA
A megnövekedett szérum IDL-koncentráció, megnövekedett triglicerid- és koleszterinszint okozza: IDL túltermelés, alulhasználott (mutáns apolipoprotein E) xantómák, iszkémiás szívbetegségek és középső korú perifériás érrendszeri betegségek Kezelés: fogyás, koleszterin-korlátozott étrend, alkohol vagy alkohol klofibrát vagy sztatinok.
IV. Típus CSALÁDI HIPERTRIGLIKERIDÉMIA
- A magas VLDL, az LDL normális vagy alacsony - normális vagy magas koleszterinszint és kifejezetten magas trigliceridszint - Ok: túltermelés és/vagy a szérum VLDL csökkent eliminációja - Viszonylag gyakori betegség, kevés klinikai megnyilvánulással: felgyorsult ischaemiás szívbetegség, elhízás, cukorbetegség, hiperurikémia. - ösztrogénterápia, alkoholisták vagy terhesség trimeszterében szenvedő betegeknél fordul elő. III - Kezelés: fogyás, kalória- és lipidtartalmú étrend, alkoholfogyasztás csökkenése: niacin és/vagy gemfibrozil vagy sztatin
V. típusú VEGYES CSALÁDI HIPERTRIGLICERIDÉMIA
- Megnövekedett szérum VLDL, megnövekedett chilomicronok, normál/alacsony LDL - megnövekedett szérum koleszterinszint és nagyon magas trigliceridszint - Ok: a VLDL és a chilomicronok (genetikai) megnövekedett termelése vagy alacsony clearance-e - gyakori elhízott és/vagy diabéteszes felnőtteknél - Kezelés: jelentős fogyás fehérjével, alacsony zsírtartalmú, kontrollált szénhidrátokkal, alkoholos gyógyszerek nélkül: niacin, klofibrát és/vagy gemfibrozil vagy sztatinok
A másodlagos hiperlipidémiák fő okai Betegség1. Diabetes mellitus2. Nefrotikus szindróma3. Alkoholizmus4. Orális fogamzásgátlás4. Hipotiroidizmus A felesleges glükokortikoidok7. Epeúti cirrhosis, obstruktív májbetegség Dislipidemia TG> Koleszterin: HDL-C CT> KoleszterinTG> KoleszterinTG> KoleszterinKoleszterin> TGTG> KoleszterinKoleszterin> TG
HIPERLIPIDÉMIA ÉS ATERoszklerózis
Az iszkémiás szívbetegség legfontosabb kockázati tényezői Magasan emelkedett LDL-C alacsony dohányzás HDL mozgásszegény vérnyomás Hypertension II típusú cukorbetegség 65 év felett A fiatal nők súlyos kardiovaszkuláris eseményeinek férfi HAH-ja
MECHANIZMUSOK: a szövetben koleszterint és triglicerideket megkötő lipoproteinek termelésének csökkenése, fokozza a lipoproteinek metabolizmusát a plazmában, fokozza a koleszterin eliminációját a szervezetből
- monoterápiában vagy kombinált terápiában - étrenddel kell kísérnie (alacsony kalóriatartalmú, alacsony koleszterin- és telített zsírtartalom) - a koszorúér-atheromatous plakk meghosszabbításának korlátozása és a már meglévő elváltozások lehetséges visszafejlődése
HMG-COA CSÖKKENTÉS Gátlók. sztatinok
- a leghatékonyabb és a legjobban tolerálható - gomba, Penicillum citrinum izolált - Az első terápiásán alkalmazott statin a lovasztatin volt
Hatásmechanizmus - csökkenti a koleszterinszintézist a hidroxi-metil-glutaril lecsökkentésével. Co A reduktáz
A STATINOK HATÁSAI A LIPID PARAMÉTEREKRE
LDL-C esetén: - 25% -kal csökken - 45%, a használt statintól és az adagtól függően - Maximális hatás 10 nap után - Kedvező hatás - minden megnövekedett LDL-C-ban szenvedő betegnél (kivéve a familiáris hiperkoleszterinémiás homozigóta formában szenvedőket).
b) 250 mg% feletti triglicerideken - a sztatinok hatásosan csökkentik (35-45%). kevesebb, mint 250 mg% - 20-25% csökkenés, az alkalmazott dózistól és a sztatintól függően.
c) HDL-CHDL-C-on normál határokon belül - 5-10% -kal növeli a HDL-C-t. Alacsony HDL-C - alacsonyabb növekedés
d) A sztatinok egyéb hatásai - Az endothelsejtek fokozott nitrogén-oxid szintézise és az endothel diszfunkciójának enyhülése Gyulladáscsökkentő hatás: csökkenti a C-reaktív fehérje plazmakoncentrációját Antioxidáns hatás: csökkenti a lipoproteinek oxidációra való hajlamát - Gátolja a vérlemezkék aggregációját
- biohasznosulás - változó 5-30% - kiterjedt anyagcsere a máj első átjutásakor - Lovastatin és szimvasztatin - az első májjárat után aktiválódott prodrugok - máj metabolizmus, egyesek aktív metabolizmusokat szülnek - magas albumin-kötődés - T1/2 1 -4 óra, hosszabb atorvasztatinnal (20 óra). - túlnyomó székleten keresztüli elimináció - kölcsönhatásba lép az enzimet gátló gyógyszerekkel.
A hiperkoleszterinémiával járó hiperlipidémia minden típusa, kivéve a családi hiperkoleszterinémiát - A statin megválasztása - a költség/hatékonyság arányától függően. - A kezelést egész életen át folytatni kell.
A kezelés monitorozása: - ASAT és ALAT transzaminázok 3-6 havonta - Pravastatin - 8 évnél idősebb gyermekeknél, heterozigóta családi hiperkoleszterinémiában - A sztatinok terhes nőknél nem ismertek
1. Hepatotoxicitás: - a szérum transzaminázok 1-3-szoros növekedése; - ritka (1-3%), súlyos májelégtelenség nagyon ritka
2. Myopathia: - ritkán fordul elő (a betegek 0,17% -a). - Ez megnyilvánul: intenzív izomfájdalom, álinfluenza szindróma, izomgyengeség, fáradtság, progresszív evolúcióval. - Myoglobinuria, veseelégtelenség, sőt halál is előfordulhat. - Kedvező tényezők: előrehaladott életkor, máj- és veseelégtelenség, szisztémás betegségek, különösen cukorbetegség, hypothyreosis, alacsony súly.
- Rostos kombinált terápia esetén a sztatinok - kis adagokban adva, a szokásos adag 25% -a egyszeri adagolással! - a statin-kezelésre adott válasz vagy rezisztencia hiánya n (8-10%)
A terhesség ellenjavallatai (a terhesség előtt 6 hónappal szüntetik meg)
Gyógyszerkölcsönhatások - a rostok, különösen a gemfibrozil (38%), a ciklosporin, a digoxin, a warfarin, a makrolidok, a metronidazol - megzavarhatják a statin anyagcseréjét, növelhetik a myopathia kockázatát
LOVASTATINA (Mevacor, Holetar, Medostatin) kpr. 20, 40 mg - prodrug - Kezdeti dózis - 20 mg, 3-6 hetente 80 mg/napra növelve - Hatásosság - jobb, ha az adagot két 40 mg-os adagra osztjuk. Familáris hiperkoleszterinémia, IIa, IIb, a primer koleszterémia (IIa) heterozigóta formája az étrend kiegészítéseként; multiplex hiperlipoproteinémia
SIMVASTATIN (Mivastin, Zocor, Vasilip) - Össze. 5, 10, 20 és 40 mg filmek.
- lovasztatin-szerű - Kezdeti adag - 20 mg/nap lefekvés előtt, ha az LDL-C nem túl magas - 40 mg-os kezelés kezdetekor legfeljebb 80 mg/nap. - niacint vagy rostot szedő betegeknél ne haladja meg a 20 mg/nap értéket
PRAVASTATIN (Lipostat) kpr. 10, 20 és 40 mg - Kezdje napi 20 mg-mal, maximum 80 mg/nap este. FLUVASTATIN (Lescol) kapszula. 20 és 40 mg, kpr. retardáció. Kezdetben 80 mg - 20 mg, maximum 80 mg/nap este ATORVASTATIN (Sortis) kpr. 10, 20, 40 és 80 mg film - T1/2 hosszú - a nap bármely szakában beadható sok TG.ROSUVASTATIN (Crestor) kpr. film. 10, 20 és 40 mg - hosszú T1/2 - a nap bármely szakában beadható - 5 -10 mg/nap. - Óvatosnak kell lenned.
A sztatinok és rostok nagyon hatékonyak, különösen magas LDL-C koncentrációban és hipertrigliceridémiában szenvedő betegeknél. Növeli a rost myopathia kockázatát - a maximális dózisban, és a sztatin a maximális dózis 25% -ában. A statinokkal kombinálva a legszélesebb körben alkalmazott fibrát a fenofibrát. 2. Statinok + ioncserés vesék - 20-30% -kal növeli az LDL-C csökkentésének maximális hatását. 3. Statinok + niacin - Növeli az LDL-C szintjének csökkentését, de a myopathia előfordulásának gyakoriságát is.
- vízoldható B-vitamin komplex, aktív forma nikotinamid-adenin-dinukleotid - az összes szérum lipidszint csökkenését okozza - Lipidcsökkentő hatás - a vitaminhatás érvényesítéséhez szükségesnél nagyobb dózisokban. LDL lipoproteinek - csökkentés 20-30% -kal, max. 3-6 hét múlva a TG - 35-45% -kal csökken a HDL-koleszterin 30-40% -kal nő - enyhíti a hiperkoleszterinémiával és az érelmeszesedéssel járó érrendszeri endotheliális diszfunkciókat. - klinikailag korlátozott alkalmazás a mellékhatások miatt
HATÁSMECHANIZMUS - nagy dózisban (g) erősen gátolja a zsírszövet lipolízisét - csökkenti a triglicerideket és a koleszterint (LDL, VLDL)
FARMAKOKINETIKA - teljesen felszívódik az emésztőrendszerből - a T1/2 1 óra - napi 3 adag - nikotinamiddá alakul, amely beépül a kofaktorba (NAD +) nikotinamid-adenil-dinukleotidba. - Elimináció - vese nikotinursav formájában, vagy változatlan formában, nagy dózisban.
IIb és IV típusú hiperlipidémiák kezelése (növeli az LDL-t és a VLDL-t) Súlyos hiperkoleszterinémiák más lipidcsökkentő trombocita-HDL-növekedéssel kombinálva. Dózisok: 2-6 g/nap 3 adagban
ELŐKÉSZÍTÉSEK: nikotinsav cpr. 100 mg Acipimox (Olbetam) kapszula. 250 mg - nikotinsav-származék, 500-700 mg/nap 2-3 étkezés alatt.
MELLÉKHATÁSOK Intenzív, viszketés által okozott viszketés, amelyet alkohol vagy forró fenék közvetít. Nehézség, életkor, hasi fájdalom - étkezés utáni alkalmazás Gátolja a tubuláris húgysav-szekréciót - hiperurikémia és köszvény A glükóz tolerancia változása
ELLENJAVALLATOK: - Gyomor- vagy nyombélfekély
- Hasonló hatásmechanizmusú rostosavszármazékok
- lipoprotein lipáz stimuláció - a TG hidrolízise és a VLDL katabolizmusa csökkenti a plazma koleszterinszintjét - növeli és kiválasztja a koleszterint az ürülékben - gátolja a máj szintézisét és elősegíti a zsírsavak oxidációját - a HDL mérsékelten növekszik - antitrombogén és antiagregáns tulajdonságok
A III. Típusú hiperlipidémiák (dysbetalipoproteinemiák) közül választott Súlyos hipertrigliceridémia (TG> 1000 mg%) - a hasnyálmirigy-gyulladás kockázata Családi hiperlipidémia együtt.