Lily és varangy diasztolés szívelégtelenségben Sárga lista
Ami Harry Potter varázsital-könyvének összetevőinek hangzik, annak az antifibrotikus anyagokkal kapcsolatos alapos tudományos kutatás eredménye, amelyek képesek ellensúlyozni a diasztolés szívelégtelenségben a fibrotikus átalakulást.
háttér
Világszerte több mint 30 millió beteg szenved diasztolés szívelégtelenségben. A szívfalak szívizomfibrózisa a szív stresszére reagálva a betegség egyik jellemzője. A progresszív fibrózis egyre inkább rontja a szív diasztolés és később a szisztolés működését, szív társbetegségekhez vezet és növeli a betegek mortalitását. A szisztolés szívelégtelenséggel ellentétben „jelenleg nincs terápia a szív diasztolés diszfunkciójára”, ahogyan Dr. Dr. Thomas Thum, a Hannoveri Orvostudományi Kar (MHH) Molekuláris és Transzlációs Terápiás Stratégiák Intézetének elmagyarázza [1].
Antifibrotikus anyagokat akartak.
A FIBROTARGETS multidiszciplináris uniós finanszírozási projekt középpontjában azok az anyagok állnak, amelyek diasztolés szívelégtelenség esetén lelassíthatják a fibrotikus szívműködést. A projekt részeként, a Stanford Egyetemmel és a bostoni Harvard Orvosi Iskolával együttműködve a Thum kutatói potenciális terápiás szerként azonosították a belladonna liliom hatóanyagát tartalmazó likorint és a kínai varangy mérgét, a bufalint, és most megtalálják a két anyagot ellenőrizte az első vizsgálatokat. A kutatók publikálták eredményeiket a "Circulation" folyóiratban [2].
Célmeghatározás
A kutatók célja a szívfibrózis kezelésére szolgáló új terápiás szerek kifejlesztésére szolgáló jelölt anyagok azonosítása volt a természetben előforduló anyagok alapján, valamint azok hatékonyságának és toxicitásának tesztelése in vitro és vivo.
Mód
A tudósok 480 kémiailag érdekes anyagot választottak ki több mint 150 000 természetben előforduló anyag közül. Ezeket az anyagokat emberi kardiális fibroblasztokkal (humán kardiális fibroblasztok [HCF]) inkubáltuk. Először in vitro tesztelték, hogy mely anyagok gátolják kellőképpen a HCF szaporodását (> 75%), és hogy ez a gátlás dózisfüggő-e. Az öt, ezeknek a kritériumoknak megfelelő anyagot (Bufalin, Gitoxigenin, Geldanamycin, Lycorine, Anisomycin) in vitro toxicitási és specificitási tesztnek vetették alá.
Toxicitás és specifitás
A toxicitási teszt során azt ellenőrizték, hogy az öt megmaradt anyag nemcsak gátolja-e a HCF szaporodását, hanem a hatásos dózisokban sejthalálhoz is vezet-e. In vitro a sejtek magas toxicitásának magas szintje a megfelelő anyag kizárását eredményezte volna. Annak biztosítása érdekében, hogy az anyagok kizárólag a HCF szaporodását gátolják, és ne például a kardiomiocitáké, akkor ezeket kardiomiocitákkal (HL-1 sejtvonal) inkubálták. A specifitási teszt az anizomicin kizárásához vezetett. A gitoxigenin, a geldanamicin, a bufalin és a likorin megelőző és terápiás antifibrotikus hatásait, valamint ezen anyagok toxicitását in vivo tesztelték.
Eredmények
Az anyagokat először egérmodellekben tesztelték angiotenzin II által kiváltott magas vérnyomás és szívfibrózis mellett. A hatékonyság és a toxicitás tesztjeit megelőző és terápiás körülmények között végezték. A gitoxigenin és a geldanamicin anyagok toxicitásuk miatt eliminálódtak. A bufalin és a likorin viszont kevésbé volt mérgező az egérmodellben, megelőző és terápiás antifibrotikus hatással bírtak, és javították a modellek diasztolés funkcióját. A Bufalin és a Lycorin tolerálhatóságát és hatékonyságát ezután egy második állatmodellben meg lehet erősíteni sóérzékeny hipertóniás Dahl patkányokban.
Következtetés
Kimutatták, hogy a bufalin és a likorin kifejezetten antifibrotikus és kevésbé mérgező anyagok in vitro. Ezeket az eredményeket két állatmodellben meg lehet erősíteni. In vivo a két anyag javította a diasztolés funkciót is. A szerzők munkájukat sarokkőnek tekintik a két anyag lehetséges felhasználásának további prospektív és klinikai vizsgálatokban a fibrotikus szívbetegségek kezelésében és megelőzésében.