Neratinib - alkalmazás, hatás, mellékhatások Sárga lista

A neratinib hatóanyagot HER2-pozitív emlőrák (mellrák) kezelésére használják. A tirozin-kináz inhibitor állítólag csökkenti a kiújulás kockázatát a trastuzumab-terápia után.

alkalmazás

Alkalmazás

A neratinib (Nerlynx) hatóanyagot tartalmazó gyógyszereket korai hormonreceptor-pozitív és HER2-túlexpresszált emlőrák kiterjesztett adjuváns kezelésére alkalmazzák, ha a trasztuzumab alapú kezelést kevesebb mint egy évvel ezelőtt végezték el.

Alkalmazás típusa

A neratinib orális alkalmazásra szolgál, lehetőleg reggel étkezés közben kell bevenni.

gyógyszertan

Farmakodinamika

A neratinib hatóanyag az eritroblasztos leukémia (ERBB) vírusos onkogén homológjának irreverzibilis tirozin-kináz inhibitora, amely blokkolja a mitogén növekedési faktorok szignáltranszdukcióját 3 epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) ATP-kötőhelyéhez kötődő kovalens, nagy affinitású kötéssel. A kötődés ezeknek a növekedést elősegítő utak tartós gátlásához vezet HER2-fokozott vagy túlzottan expresszált emlőrákban.

Farmakokinetika

Abszorpció

A 240 mg neratinib orális beadása után a felszívódás lassú volt, és a plazma csúcskoncentrációja körülbelül 7 órával az alkalmazás után következett be. Az étellel történő bevétel kb. 17% -kal, illetve 23% -kal növelte a Cmax-ot és az AUC-t az üres gyomor alkalmazásához képest. A zsíros étkezés mellett 240 mg neratinib orális adagja körülbelül 100% -kal növelte mind a Cmax, mind az AUC értéket.

terjesztés

A plazmafehérje és a humán szérumalbuminhoz (HSA) kötődő kovalens kötés nagyobb volt, mint 98% és független a koncentrációtól. A neratinib elsősorban a HSA-hoz és a humán α1-sav-glikoproteinhez (AAG) kötődik. In vitro vizsgálatok szerint a neratinib a P-glikoprotein (Pgp) szubsztrátja, és a jelentett IC50 értéke> 10 μM, nem mutatta a BSEP efflux transzporter aktivitásának semmilyen hatásos gátlását. 10 μM-nál a neratinib gátolta a BCRP kiáramló transzportereket. A neratinibnek nem volt gátló hatása az OATP1B1 * 1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 és OCT2 felvételi transzporterekre, az IC50 értéke> 10 μM volt. A neratinib gátló hatást fejtett ki az OCT1 felvételi transzporterre, az IC50 értéke 2,9 μM.

Biotranszformáció

A neratinibet elsősorban a CYP3A4, kisebb mértékben a flavintartalmú monooxigenáz (FMO) metabolizálja. A keringő neratinib metabolitok a következők: Piridin-N-oxid (M3), N-dimetil-neratinib (M6), neratinib-dimetilamin-N-oxid (M7), valamint hidroxil-neratinib-N-oxid és neratinib-bisz-N-oxid nyomai (M11). Kimutatták, hogy az M3, M6, M7 és M11 metabolitok in vitro enzimben (kötési tesztek) vagy ERBB1, ERBB2 (HER2) és ERBB4 expresszáló sejtek elleni sejtalapú vizsgálatokban hasonló hatásúak a neratinibhez.

megszüntetése

A neratinib látszólagos felezési ideje egyetlen adag után 17 óra volt.

adagolás

A neratinib ajánlott napi adagja 240 mg. Ezt az adagot évente naponta egyszer kell bevenni. A kezelést a trastuzumab-terápia befejezését követő egy éven belül el kell kezdeni.

Mellékhatások

A neratinib-kezelés leggyakoribb mellékhatásai a következők:

  • Hasmenés (93,6%)
  • Hányinger (42,5%)
  • Kimerülés (27,3%)
  • Hányás (26,8%)
  • Hasi fájdalom (22,7%)
  • Kiütés (15,4%)
  • Étvágytalanság (13,7%)
  • Felső hasi fájdalom (13,2%)
  • Stomatitis (11,2%)
  • Izomgörcsök (10,0%)

Interakciók

A következő vegyületek kölcsönhatásba léphetnek a Nerlynxszel, ha egyidejűleg használják őket:

  • CYP3A4/Pgp inhibitorok és induktorok
  • Protonpumpa-gátlók, H2-receptor antagonisták és antacidok, mivel a neratinib oldhatósága és így abszorpciója a pH-értéktől függ
  • Hormonális fogamzásgátlók
  • Mellrák-rezisztencia fehérje inhibitorok (pl. Rozuvasztatin és szulfaszalazin)
  • Szűk terápiás indexű Pgp-szubsztrátok (pl. Dabigatrán, digoxin és fexofenadin)

Ellenjavallat

A neratinib nem alkalmazható:

  • A hatóanyag vagy bármely más közeg túlérzékenysége
  • Erős CYP3A4 és Pgp induktorok, például karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, orbáncfű (Hypericum perforatum), rifampicin egyidejű beadása
  • Enyhe CYP3A4/Pgp inhibitorok egyidejű beadása, mint pl B. flukonazol, diltiazem, verapamil, eritromicin
  • Súlyos májelégtelenség (Child Pugh C)

Terhesség/szoptatás

terhesség

Eddig nincs tapasztalat a neratinib terhes nőknél történő alkalmazásáról. Állatkísérletek kimutatták az embrió/magzat letalitását és a magzat fejlődési rendellenességeit. Az emberre gyakorolt ​​lehetséges kockázat nem ismert. A neratinib nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota megköveteli a neratinib-kezelést.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a neratinib kiválasztódik-e az anyatejbe. Nem zárható ki a szoptatott csecsemő kockázata. Döntést kell hozni a szoptatás leállításáról vagy a neratinib abbahagyásáról. Figyelembe kell venni a neratinib előnyeit az anya számára és a szoptatás fontosságát a gyermek számára

Vezetési képesség

A neratinib elhanyagolható vagy mérsékelt mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A neratinib mellékhatásaként fáradtságról, szédülésről, dehidrációról és ájulásról számoltak be. A páciens klinikai állapotát figyelembe kell venni, amikor értékeljük képességét olyan feladatok végrehajtására, amelyek megítélést, motorikus vagy kognitív képességeket igényelnek.

Alternatívák

Az emlőrák terápiája a következő stratégiákat tartalmazza:

  • A sejtnövekedés gátlása Receptor blokád HER2 antitestek (trastuzumab, pertuzumab) vagy Her2 antitestek és kemoterápia kombinációja (T-DM1) alkalmazásával
  • A sejtnövekedés gátlása A jelátvitel megszakadása tirozin-kináz inhibitor (lapatinib) alkalmazásával
  • A sejtnövekedés gátlása Az mTOR jel útjának megzavarása mTOR-gátlók (everolimusz) által
  • A sejtnövekedés gátlása A CDK4/6 kináz gátlása CDK4/6 gátlóval (palbociclib)
  • Az ér növekedésének gátlása (Angiogenezis gátlás) VEGF antitestek (bevacizumab) alkalmazásával