Описание Szerkezet-alapú gyógyszertervezés a HIV-1 proteáz célfehérjék példáján,

Фонды
Описание
Оглавление
Комментарии
bibliográfia
Idézi

Описание Итог:DOI:

Ebben a munkában a hatóanyagok szerkezet-alapú kialakítását három különböző célfehérje példáján írják le: a HIV-1 proteáz és az emberi fehérjék transzglutamináz 2 és a vér koagulációs faktor XIII. A munka célja a komplexben lévő megfelelő fehérjék kikristályosítása volt az inhibitoraikkal, valamint a komplexek háromdimenziós szerkezetének meghatározása röntgenszerkezeti elemzés segítségével. Az inhibitorok kötési módjáról kapott információkat fel kell használni az új molekulák tervezéséhez és a kötési tulajdonságok, például a fehérjéhez való affinitás optimalizálásához, hogy hozzájáruljanak új gyógyszerek kifejlesztéséhez. A HIV-1 proteáz inhibitorai potenciális gyógyszerek a HIV-fertőzöttek terápiájában. Segíthetnek meghosszabbítani az AIDS immunhiányos betegség megjelenéséig eltelt időt és enyhíteni annak tüneteit. Még akkor is, ha egyes gyógyszerek már rendelkezésre állnak a kezelésre, a vírusok növekvő rezisztenciája és az AIDS világméretű járványsá fejlődése a terápia folyamatos továbbfejlesztését igényli. Az emberi transzglutamináz 2 részt vesz többek között a cöliákia kórképében, amelynek kezelésére jelenleg nem állnak rendelkezésre gyógyszerek. A transzglutamináz 2 gátlóval rendelkező gyógyszer lehetővé teheti a glutén intolerancia által érintett betegek számára, hogy enyhítsék szigorú étrendjüket, és ezáltal jelentősen javítsák életminőségüket. A XIII faktor szintén a transzglutami orr családjába tartozik. A véralvadásban betöltött funkciója az antikoagulatív terápia támadási pontjává teszi, ezért a fehérje gátlói potenciális gyógyszerek, és új lehetőség a különféle szív- és érrendszeri betegségek, például trombózisok és embólia megelőzésére és kezelésére. A dolgozat 2.3. Szakaszában bemutatjuk a különböző inhibitorokkal rendelkező HIV-1 proteáz komplexek kristályszerkezeteit, amelyek alapstruktúrája másodlagos amin. Először a 2.3.1. megmutatta, hogy a fehérjéhez való alapvetően különböző kötődési módok miként figyelhetők meg a szerkezetileg nagyon hasonló inhibitorok sorozatán belül, amelyek összefüggenek a kristály alakjával és a kristály tércsoportjával. A 2.3.2. Szakasz leírja, hogy ugyanaz az inhibitor különböző tércsoportokkal rendelkező kristályokban szimmetrikusan és aszimmetrikusan is képes kötődni a HIV-1 proteázhoz. Az inhibitor kötési módja, a szimmetria és az űrcsoport közötti kapcsolatot itt részletesen tárgyaljuk. A 2.3.3. És 2.3.4. Szakasz leírja, hogy a fullerén- és piperidin-gerincű molekulákat enzimkinetikai mérésekkel miként lehetne a HIV-1 proteáz új inhibitoraként jellemezni. Ezen inhibitorok kötési módjáról nem sikerült strukturális információt szerezni. A háromkarú, nem szimmetrikus pirrolidinszármazékok kötési módját azonban ko-kristályosítással és röntgenszerkezet-analízissel lehetett meghatározni, amint azt a 2.3.5. Szakasz mutatja. Az amin-alapú inhibitorok továbbfejlesztése a biciklusos pirrolidin-származékok, amelyek kötési tulajdonságait a 2.3.6. Szakasz ismerteti. Ezekkel az inhibitorokkal a komplexek kristályszerkezetei alapot szolgáltattak egy fragmentum alapú tervezéshez is, amelyet a 2.3.7. Szakasz ismertet. A 3.3. Szakaszban leírtak szerint a transzglutamináz 2-et a fehérje nyitott konformációjában kovalens kötő inhibitorokkal rendelkező komplexben kristályosították. Megállapították, hogy ezen komplexek kristályosíthatósága nagymértékben függ az alkalmazott gátlószertől. Végül azonban három különböző komplex kristályszerkezetét sikerült meghatározni. A szerkezet felderítése értékes információkat szolgáltatott az inhibitorok kötési módjáról, amelyeket a projektben az együttműködő partner, a ZEDIRA GmbH felhasználhatott további molekulák tervezésének alapjául egy megfelelő gyógyszer felé vezető úton. A transzglutamináz 2-vel végzett munkához hasonlóan a XIIIa faktort komplexben is kovalens kötő inhibitorral kellett kristályosítani, majd először meg kellett határozni a fehérje háromdimenziós szerkezetét nyitott konformációban. A 4.3. Szakaszban leírtak szerint a fehérje kezdetben sikeresen kristályosodott a zárt konformációban. Ezután a XIIIa faktor számos komplexét kovalensen kötött inhibitorokkal alkalmazták kiterjedt szűréseken annak érdekében, hogy megtalálják a gátolt fehérje kristályosodási körülményeit. A munka végén megszerezhettük egy komplex első kristályait és tesztelhettük azok diffrakcióját, így nagy lépést tettünk a kristályszerkezet felé vezető úton.

https://doi.org/10.17192/z2012.0024

Схожие документы

UB | Университетская библиотека