Örökletes gyomor-bélrendszeri polipózis szindrómák differenciáldiagnózisa és korai felismerése
Örökletes gasztrointesztinális polipózis szindrómák differenciáldiagnosztikája és korai felismerése
Aretz, Stefan
Az egyes vastagbél-polipok előfordulása gyakori és életkorfüggő jelenség (e1 - e3). A polipózis diagnosztizálásához szükséges minimális polipszám nincs egyértelműen meghatározva, és függ a polip típusának gyakoriságától az általános populációban, a polipok elhelyezkedésétől és az életkoruktól.
A gyomor-bélrendszeri polipózis szindrómák számos entitást tartalmaznak, amelyek némelyike klinikailag és genetikailag is jól jellemezhető, de némelyikük még mindig oksági magyarázatuk és fenotípusos körülhatárolásuk elején áll (Asztal 1 gif ppt, eTable gif ppt) (1–5, e4). Az ismert monogén formák rák előttiek, amelyek az összes colorectalis carcinoma (CRC) körülbelül egy százalékáért felelősek; Polipózis nélküli örökletes colorectalis carcinoma (HNPCC, Lynch-szindróma) után az örökletes vastagbélrák leggyakoribb oka.
A felismerés és a helyes differenciáldiagnózis kulcsfontosságú, mert egyrészt magas a gasztrointesztinális és az emésztőrendszeri karcinóma kockázata, és az első fokú rokonoknál is nagy a megismétlődés kockázata, másrészt az endoszkópos szűrés hatékony eszköz a rák megelőzésében. A polipózis szindrómák minden korcsoportban előfordulnak, és néha kifejezett klinikai változékonyságot mutatnak, még egy családon belül is.
A kezdeti tünetek általában székletzavarokat (vér, nyálka, hasmenés, székrekedés) és nem specifikus hasi panaszokat tartalmaznak. Speciális interdiszciplináris központokat kell bevonni a korai felismerés diagnosztikájába és koordinálásába (1. rovat gif ppt).
A Bonni Egyetem Humángenetikai Intézete 20 éve foglalkozik molekuláris genetikai diagnosztikával és örökletes gyomor-bél daganatos szindrómák kutatásával, és világszerte hozzáférhet az egyik legnagyobb betegcsoporthoz. A PubMed-ben végzett szelektív irodalmi kutatás és saját munkánk segítségével itt összefoglaljuk a legfrissebb kutatási eredményeket és klinikai relevanciájukat.
Klinikai differenciáldiagnózis
A legtöbb polipózisos szindróma megbízhatóan megkülönböztethető egymástól a gyomor-bél traktusban lévő polipok száma és eloszlása, és különösen a polip típusa szerint (1. ábra gif ppt, Ábra jpg ppt) (5, e5). A kezdeti diagnózis ezért mindig magában foglalja az endoszkópos képet és a szövettani eredményeket, kiegészítve bélrendszeren kívüli megnyilvánulásokkal (e-ábra jpg ppt, 2. rovat gif ppt) és a családtörténet. Több poliptípus jelenléte miatt fontos a kellő számú polip vizsgálata annak érdekében, hogy tiszta képet kapjunk a domináns polip típusról. A besorolásnál figyelembe kell venni a gyomor-bél polipok jelenlegi szövettani besorolását (e6). Klinikai diagnosztikai kritériumokat dolgoztak ki a legtöbb örökletes polipózisra (3. rovat gif ppt), amely például a GeneReviews webhelyen érhető el (www.geneclinics.org).
A molekuláris genetikai diagnosztika követelménye és fontossága
Az oksági genetikai változás (mutáció) kimutatása a leukocita DNS-ben kulcsfontosságú a differenciáldiagnosztikai differenciálódás szempontjából, például az adenomatous polyposis szindrómákon belül, a kiújulás kockázatának értékelése - autoszomális domináns versus autoszomális recesszív öröklődés - és a prediktív tünet prediktív tesztelése szempontjából. A prediktív genetikai diagnosztika révén a megelőző intézkedések a család tényleges hordozóira korlátozódhatnak.
Ezzel szemben a molekuláris genetikai eredmények relevanciája a terápiás döntésekben korlátozott, mivel a mutáció kimutatása ritkán teszi lehetővé a betegség lefolyásának egyéni értékelését. Még akkor is, ha nincs mutáció a mutációra, a polipózisos beteget megfelelően kell kezelni; ezért a szükséges intézkedéseket meg kell kezdeni még a mutáció keresésének befejezése előtt.
A klinikai-szövettani gyanú diagnózis előfeltétele a mutációk racionális és célzott felkutatásának, amelyet mindig először egy már beteg embernél, az úgynevezett indexes betegnél végeznek. A mutáció sikertelen keresése nem kérdőjelezi meg a klinikailag egyértelmű diagnózist (6), de csak a mutáció kimutatása teszi lehetővé a családban veszélyeztetett, klinikailag egészséges emberek prediktív tesztelését (2. ábra gif ppt).
Minél tipikusabb a polipózis klinikai és szövettani képe, annál nagyobb a valószínűsége a mutáció azonosításának. Ha a diagnosztikai kritériumok nem teljesülnek, a mutáció kimutatási aránya jelentősen csökken (7, 8). Az MLPA módszer (MPLA, „multiplex ligálás-függő próba amplifikáció”) bevezetésével lehetővé válik nagyobb genomi deléciók azonosítása, amelyek a teljes gént vagy az egyes exonokat befolyásolják. Ez 10-30% -kal növelte a mutációk kimutatási arányát (1. táblázat).
Családi adenomatózus polipózis
A familiáris adenomatózus polipózis (FAP) a leggyakoribb kolorektális polipózis. Több mint 100 colorectalis adenoma és a serdülőkorban jelentkező korai megnyilvánulás miatt a klasszikus forma diagnosztizálása általában nem nehéz. Kezelés nélkül a CRC kockázata majdnem 100 százalék (9, 10, e7) (3. háttérmagyarázat). Heterozigóta csíra mutáció mutatható ki az APC tumor szuppresszor génben a családok mintegy 80 százalékában. Az FAP autoszomális domináns tulajdonságként öröklődik, ezért az érintett személy gyermekeinek 50 százalékos kockázata van a betegség kialakulásának. Néhány betegnél ez egy új mutáció.
Az új mutációk 10-15% -ában szomatikus APC mozaik található (11, e8). A mozaik esetek klinikailag relevánsak, mivel a gyermekek hordozói súlyosabb mértékben érintettek lehetnek, mint a szülő, és egy nyilvánvalóan új esetben egy klinikailag nem feltűnő szülő lehet mutáció hordozó mozaik formában, majd esetlegesen (észrevétlenül) kialakulhat adenoma.
Az enyhe tanfolyamokat általában gyengített FAP-nak (AFAP) nevezik (3. háttérmagyarázat), de ha nem kezelik, a CRC kockázata itt is nagyon magas. Klinikailag rosszul meghatározott és genetikailag heterogén betegcsoport. APC mutáció csak az indexes betegek körülbelül 20-30 százalékában található meg. A diagnosztikai kritériumok a polipok alacsonyabb száma (