Parkinson-kór terápiája mozgásban PZ - Pharmazeutische Zeitung
Hjördis Brückmann, Lars Stank és Holger Stark/Parkinson-kór ma is gyógyíthatatlan betegség. Az új terápiás szerek reményt adnak arra, hogy a Parkinson-kórban szenvedő betegek hamarosan nemcsak tüneti szempontból jobban kezelhetők és magasabb az életminőségük. Okozati kezelés akár a jövőben is lehetséges lehet.
A Parkinson-szindróma világszerte több mint 5 millió embert érint, és ez a második leggyakoribb neurodegeneratív betegség az Alzheimer-kór után (1). Ennek a multifaktoriális betegségnek a fő jellemzője a dopaminerg idegsejtek progresszív degenerációja a substantia nigra-ban, és ennek következtében csökkent dopaminerg tárolás és neurotranszmisszió. Évtizedes kutatások ellenére ezen idegsejtek fokozott sejthalálának okait még nem sikerült teljesen tisztázni. Különböző hipotéziseket tárgyalnak és tesztelnek, többek között a gyógyszerfejlesztés révén.
"width =" 240 "height =" 155 "/>
A csökkent arckifejezések a Parkinson-kórra jellemzőek.
A Parkinson-kór klinikai képe a jellegzetes kardinális tüneteken keresztül hipo- és bradykinesia (mozgáshiány, mozgás lassúsága), merevség (izommerevség), nyugalmi remegés (többnyire egyoldalú remegés nyugalmi állapotban) és testtartási instabilitás (testtartás instabilitása) révén jelentkezik. Emellett szenzoros, vegetatív, pszichológiai és kognitív rendellenességek is előfordulhatnak, például szagzavarok, alvási és beszédzavarok, kenőcsös arc, keringési szabályozási rendellenességek vagy depresszió. Míg korábban a motoros nehézségek voltak a terápia középpontjában, a számtalan egyéb kísérő hatás ma már jobban fókuszált.
A diagnosztikától a terápiáig
A diagnózis főként anamnézisen, klinikai teszteken és más betegségek kizárásán alapul. Megbízható diagnosztikai intézkedés az akut levodopa vagy apomorfin teszt, amely teszteli a Parkinson-kór tüneteinek spontán reakciókészségét a levodopa vagy az apomorfin beadására. Ha továbbra is kétségek merülnek fel, olyan képalkotó módszereket is alkalmaznak, mint a SPECT (egyfotonemissziós komputertomográfia), a PET (pozitronemissziós tomográfia) és a DATScan (dopamintranszporter) technikák. Ezek információt nyújtanak a preszinaptikus nigrostriatalis rendszer integritásáról, valamint a posztszinaptikus D2 receptorok és dopamin transzporterek sűrűségéről.
Az elkövetkező évek egyik feladata a biomarkerek azonosítása és minősítése a korábbi vizsgálatok meglévő adatsorainak elemzésével (2). Az LRRK2 fehérje mutált változatának megnövekedett előfordulása, amelyet 79 betegből álló populációban mutattak ki és összefüggésben volt a betegség előrehaladásával, diagnosztikai biomarkerként szolgálhat a jövőben (3).
1. ábra: Messenger anyagok és központi célpontok a Parkinson-terápiában
Sok gyógyszer a tüneti terápiára
Mivel a Parkinson-kór patofiziológiája nem teljesen tisztázott, csak olyan tüneti kezelési lehetőségek állnak rendelkezésre, amelyek a betegség lefolyását jobban elviselhetővé teszik a beteg számára, de nem hoznak gyógyulást (4). A diagnózis felállítása után a kezelést azonnal meg kell kezdeni az életkor és a tünetek függvényében.
A kezdeti terápia céljából a levodopa dekarboxiláz-gátlóval, monoamin-oxidáz-B-gátlóval (MAO-B-gátló) és nem ergot-dopamin-agonistákkal ajánlott (1. ábra). A tapasztalatok szerint a dopamin agonisták alkalmasabbak fiatalabb (70 év alatti) betegek számára, míg idősebb betegeknél a levodopát, enyhébb tünetek esetén a MAO-B inhibitorokat ajánlják. Ha a monoterápia nem elegendő, más gyógyszerek kombinálhatók vagy kiegészíthetők. Többek között elérhetők katekol-O-metiltranszferáz inhibitorok (COMT inhibitorok), amantadin, antikolinerg szerek és ergot dopamin agonisták, valamint nem gyógyszeres diétás és fizioterápiás intézkedések.
A betegség előrehaladott stádiumában és több éves levodopa terápia után dyskinesiák (helytelen mozdulatok), pszichózisok és az elégtelen tárolókapacitás miatt gyakran erős ingadozások lépnek fel. Ezek a hosszú távú problémák és az a tény, hogy nincsenek betegségmódosító terápiák, sürgősen további gyógyszerek és dózisformák kifejlesztését igénylik.
Dopaminerg gyógyszeres terápia
A levodopa prodrugból a testben képződött dopamin a Parkinson-kór korai szakaszában az anyagi nigra szövetében idegvégződésekben tárolható és szabadul fel. Ez biztosítja a stabil szinaptikus dopamin-koncentrációt akkor is, ha annak koncentrációja a vérplazmában csökken. Az idegsejtek veszteségének előrehaladtával a tárolókapacitás elvész (5). Dekarboxiláz inhibitor, például karbidopa hozzáadása megakadályozza a levodopa metabolizálódását a test perifériáján, így több levodopa juthat az agyba.
Körülbelül öt-tíz év levodopaterápia, beleértve egy dekarboxiláz-gátlót (2. ábra), a beteg mobilitásának ingadozásai, beleértve a "fagyást" is, egyre gyakrabban jelentkeznek. Ezeket az ingadozásokat nehéz ellenőrizni.
Mivel a dopamin a gyomor motilitását is befolyásolja, gyakran felszívódási problémák merülnek fel. A közelmúltban összefüggést állapítottak meg a beteg Helicobacter fertőzése és a levodopa csökkent bevitele, és ezáltal a hatás nagyobb ingadozása között.
"width =" 260 "height =" 187 "/>
Ez a Parkinson-kór tünete közismert. Az előrehaladott stádiumban a mobilitás gyakran „megfagy”.
Az új dózisformák kifejlesztése mindkét helyzetben optimalizálja a terápiát azáltal, hogy nem csak lehetővé teszi a kisebb egyensúlyi dózisok alkalmazását, hanem megkerüli a gyomor-bélrendszeri átjárást is. A kapszulakészítményt Európában (Numient ™) hagyták jóvá a levodopa/karbidopa hatóanyagok új, orális adagolási formájaként, pulzáló felszabadulásúak. A kapszulában lévő többrészecskék a gyógyszereket több sebességgel szabadítják fel a gyomor-bél traktusba. A gyógyszerek egy része bolus formában szabadul fel, a többi késik, így a kezdeti plazmakoncentráció csúcsa után stabil terápiás plazmakoncentráció érhető el körülbelül egy óra elteltével, és négy-öt órán át fennmarad. Ez előnyt jelent a korábbi készítményekkel szemben, amelyek akár azonnal, akár késéssel szabadítják fel a gyógyszereket.
Az előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő betegek kevesebb off-alkalmat (csökkent mozgásképességű fázisokat) szenvedtek az új készítmény bevétele után, mint az azonnali felszabadulású levodopa/karbidopa készítmények. A Numient ™ előnyei korai betegségben szenvedő betegeknél is megmutatkoztak (5).
A dopamin receptor agonisták, a ropinirol és a pramipexol retard formában is kaphatók (ReQuip-Modutab ® és Sifrol ® retard). Mindkettő mátrix tabletta, amely 24 órán keresztül felszabadítja a hatóanyagot, és ezért a betegnek csak naponta egyszer kell bevennie. Ennek két előnye van: az egyszerűbb adagolási rend miatt jobb megfelelés, valamint a koncentrációs csúcsok elkerülése, és ennek következtében alacsonyabb a mellékhatások lehetősége (6, 7). A dopamin receptor agonista rotigotin transzdermális terápiás rendszerként (TTS) is kapható, napi alkalmazással és folyamatos hatásos szintekkel (Neupro ®) (táblázat).
Levodopa pumpán keresztül
A betegség előrehaladtával a gyógyszerek szájon át történő szedése nehezebbé válhat. 2004-ben a levodopa/karbidopa kombináció másik gyógyszerformáját hagyták jóvá az Európai Unióban (Duodopa ®). Ez egy szivattyú, amely szondával folyamatosan levodopa és karbidopa keverékét tartalmazó gélt juttat a beteg duodenumába.
A beteg a testén viseli a szivattyút. Minden nap új kazettát kell behelyezni a hatóanyagot tartalmazó géllel. A rendszer kb. Percenként egyszer kis adag levodopát/karbidopát juttat a vékonybélbe. A Duodopa ® előrehaladott Parkinson-kórra utal, súlyos mozgásingadozásokkal és diszkinéziával, amelyeket más terápiás szerekkel nem lehet kielégítően kezelni (8).
A dopamin metabolizmusának modulátorai
2015-ben a szafinamid hatóanyagot Xadago ® kereskedelmi néven hagyták jóvá (3. ábra). Ez egyrészt gátolja a MAO-B-t, amely növeli a dopaminszintet, másrészt modulálja a glutamát felszabadulását a feszültségfüggő nátrium + és kalcium 2+ csatornák blokádján keresztül.
A már régóta engedélyezett szelegilin és razagilin irreverzibilis MAO-B inhibitorokkal ellentétben a szafinamidban alaninmaradék van propargil maradék helyett. Ezen módosítás eredményeként a szafinamid reverzibilisen kötődik a MAO-B-hez, nem pedig kovalensen. Ezért a szafinamidot szedő betegeknek nem kell alacsony tiraminszintű étrendet követniük, mivel az irreverzibilis MAO-B inhibitorok alatt állnak. A más gyógyszerekkel való kölcsönhatás lehetősége alacsonyabb. A Parkinson-kórban szenvedő betegek relatív glutamátfeleslege részben felelős a motoros szövődményekért. A glutamát-felszabadulás modulációja miatt a szafinamidot különösen ajánlják komédiának a mozgás ingadozásában, a szabadidőben és a diszkinéziában szenvedő betegeknél (9).
Az Opicapone, amelyet 2016 júliusában engedélyeztek Ongentys ® néven, szintén beavatkozik a felszabaduló dopamin anyagcseréjébe (3. ábra). Ez egy nagyon erős COMT-gátló, sejtszintű toxikus hatás nélkül, amelyet a levodopa kiegészítőjeként vesznek fel. Eddig csak alacsonyabb hatású entakapon és tolkapon állt rendelkezésre, amelyek májműködési zavarokat okozhatnak. A szubpikomoláris tartományban tapasztalható magas kötési affinitása és a ligandum-enzim komplex lassú disszociációja miatt a páciensnek naponta csak egyszer kell bevennie az opikapont. Egy III. Fázisú vizsgálatban jelentősen megnövelte a levodopa biohasznosulását és klinikai hatásait a placebóhoz képest (10).
Táblázat: A kiválasztott gyógyszerek klinikai fejlesztési fázisai; A Németországban nem engedélyezett hatóanyagok zárójelben vannak.
| sejtes | GDNF vektor α-szinuklein antigén | Neurotrofint termelő sejtek GAD vektor AAV-NRTN vektor | ||
| dopaminerg | DOPA patch pump * Levodopa inhalátor * | Folyamatos apomorfin infúzió * | Szafinamid Piribedil Opicapon Galenikus készítmények: retard * TTS * bélpumpa * | |
| nem dopaminerg | GM1 gangliozidok Nilotinib Fenil-butirát Intranazális glutation * | Dipragluráns Relamorelin A vatiquinone motoros neurotróf faktor kötőszekvenciája Nikotin TTS * | Tozadenant Pitolisant Davunetid Zonisamid Izradipin Inozin | (Pimavanserin) (Droxidopa) (Eltoprazin) (Istradefyllin) |
*) új hatóanyag-galenikus készítmények
Dopaminerg szerek a folyamatban
A dopaminerg terápiás vonal egyes készítményei klinikai fejlesztés alatt állnak. A hangsúly elsősorban az ismert hatóanyagok nem orális készítményeire és az új gyógyszerekre irányul (táblázat).
A DOPA-Patch szivattyúval a levodopa és a karbidopa szubkután szabadul fel tubus nélküli eldobható vakolaton keresztül. Ez az adagolási forma megkerüli a gyomor-bél útját és biztosítja az állandó gyógyszerkoncentrációt a vérplazmában. Olyan betegek számára szól, akik előrehaladott Parkinson-kórban szenvednek, és fluktuációkat tapasztalnak az orális levodopával. A levodopa-karbidopa pumpához képest kevésbé invazív intézkedés, amely nem igényel műtétet. Eddig a vakolat szivattyúval végzett vegyes I/II fázisú vizsgálat sikeresen lezárult (11).
"width =" 260 "height =" 178 "/>
A fizioterápia a Parkinson-terápia elengedhetetlen része.
Ha a levodopaterápia során vannak szakaszok, a CVT-301, egy inhalációs dózisforma célja a levodopa szintjének gyors emelése. A por inhalátort a beteg belégzési légárama váltja ki. Ezért nincs szükség a készülék működtetése és az inhaláció közötti koordinációra, ami gyakran nehézségekkel jár, különösen Parkinson-kórban szenvedő betegeknél. A készítményt szájon át levodopát kapó betegeknél tesztelték. A nem szakaszban alkalmazott CVT-301 jobban javította a betegek motorikus képességeit, mint a placebo. A klinikai vizsgálatok II. Szakaszában van (12).
Szintén új készítményben az apomorfin, a legrégebbi dopaminreceptor-agonista, III. Fázisú klinikai tesztelés alatt áll. Erősen erős és a levodopához hasonló mértékben enyhítheti a Parkinson-kór tüneteit. Rövid felezési ideje és hánytató hatása azonban megnehezíti használatát. Az apomorfin folyamatos szubkután infúziója célja ezen problémák kijátszása. Mivel az orális apomorfin monoterápia nagy dózisokat igényel, nagy a mellékhatások lehetősége, az infúziót kezdetben az orális levodopa terápia mellett hajtják végre.
A folyamatos apomorfin infúzió megkezdése előtt a többi dopamin receptor agonistát abbahagyják, és az émelygés és hányás ellensúlyozására a dopamin receptor antagonista domperidont adják be. Az infúzió sebessége lassan növekszik a terápia során, miközben a levodopa adagja ugyanakkor csökken.
Így az apomorfin folyamatos infúzió a diszkinéziában szenvedő betegeket célozza meg a levodopára adott jó válasz ellenére (13).
Nem dopaminerg gyógyszerek
Mivel a Parkinson-kórt multifaktoriális betegségként értik, és elérhetővé vált néhány dopaminerg lehetőség, a kutatások egyre inkább eltávolodtak a tisztán dopaminerg terápiától. A cél most a neurotranszmisszió egyensúlyhiányának kijavítása. A pimavanserin (Nuplazid ®) és az Eltoprazin szerotonin alapú megközelítést képvisel (4. ábra).
A pimavanserin az 5-HT2A receptor szelektív inverz agonistája. 2016 áprilisa óta az amerikai FDA jóváhagyta a gyógyszert a Parkinson-kór pszichózisának kezelésére, amely a betegek akár 40 százalékánál is előfordul (14). Eddig a betegeket főként klozapinnal és kvetiapinnal kezelték, amelyek szintén antagonisztikusan hatnak az 5-HT2A receptorra, de a betegek motoros tüneteit is rontják a különböző dopamin receptorok blokkolásával. A klozapin az agranulocytosis kockázatát is magában hordozza.
"width =" 180 "height =" 270 "/>
A Droxidopa-t az Egyesült Államokban engedélyezték a neurogén ortosztatikus hipotenzió kezelésére. Emelheti a vérnyomást és csökkentheti az eséseket.
A III. Fázisú klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a pimavanserin nemcsak a hallucinációkat, az alvás minőségét és a nappali ébrenlétet javította jelentősen a placebóhoz képest, hanem csökkentette a gondozókra nehezedő stresszt és elfogadható biztonsági profillal rendelkezett. A leggyakoribb mellékhatások az aluszékonyság, az ödéma és a vér karbamid-nitrogén-koncentrációjának növekedése voltak. A QT idő enyhe növekedését is megfigyelték. Jelenleg folyamatban vannak további hosszú távú tanulmányok és tanulmányok a pimavanserin hatékonyságáról az Alzheimer-kór pszichózisában és a skizofréniában (15).
2016-ban az Eltoprazin árva gyógyszer státuszt kapott az FDA-tól. A szerotonerg rendszerbe is beavatkozik. Az 5-HT1A/1B receptor agonista és az 5-HT2C receptor antagonista számos II. Fázisú vizsgálatban csökkentette a levodopa által kiváltott dyskinesiákat (LID), és jó biztonsági profillal rendelkeztek. Az eredetileg agressziós terápiára kifejlesztett gyógyszert Alzheimer-kórban és ADHD-ben szenvedő betegeknél is tesztelik (16, 17).
A Piribedil (Clarium ®), amely 2007 óta áll rendelkezésre idiopátiás Parkinson-szindróma kezelésére, szintén gyenge agonizmust mutat az 5-HT1A receptoron. Hatását elsősorban a D2 és D3 receptorok részleges agonizmusa és az α2 receptorok antagonizmusa közvetíti. Különleges receptorprofilja miatt a dopaminerg hatás mellett a piribedil szimpatomimetikus hatása révén pozitív hatással van a nappali ébrenlétre, a motoros képességekre és a neuropszichiátriai tünetekre (13).
A Parkinson-szindróma kolinerg mellékhatásai által okozott szenvedés indokolja a Droxidopa jóváhagyásának újbóli megfontolását az Egyesült Államokban (Northera ®). A levodopához dopaminhoz hasonlóan a droxidopát a dopa dekarboxiláz metabolizálja noradrenalinná orális beadás után, és ezért szimpatomimetikus hatással is rendelkezik (4. ábra) (18). 1989 óta japán piacon van az ortosztatikus diszreguláció kezelésére, az FDA-tól 2007-ben ritka betegségek státuszát kapta, és 2014 óta engedélyezték az Egyesült Államokban a neurogén ortosztatikus hipotenzió kezelésére. Ez gyakori probléma a neurodegeneratív betegségekben szenvedő betegeknél, és korlátozza az életminőséget a szédülés és az ájulás következtében (19). A III. Fázisú vizsgálatokban a droxidopa képes volt emelni a vérnyomást és csökkenteni az eséseket.
Az A2A receptor antagonista istradefillin 2013 májusa óta van Japánban (4. ábra). Az adenozin A2A receptorok egyre inkább megtalálhatók a nigrostriatumban, mint receptor heteromerek dopamin D2 receptorokkal. Az A2A receptor antagonizálása aktiválja a dopamin D2 receptor jelátviteli utat, és ezáltal fokozza a dopaminerg neurotranszmissziót. A japán hatóságokkal ellentétben az EMA és az FDA úgy látja, hogy a klinikai hatékonyság még nem bizonyított kellően, és további tanulmányokat követelnek (1). Az ebbe az osztályba tartozó egyéb gyógyszerek, például az alábbiakban leírt tozadenáns, klinikai fejlesztés alatt állnak.