Pegvaliase Új lehetőség a fenilketonuria PZ - Pharmazeutische Zeitung
| Annette Mende |
| 2019.07.31. 8:00 |
A fehérje nagyon sok ételben található. A természetes fehérjék elkerülésének igénye súlyosan korlátozza az érintett betegek táplálékválasztását./Fotó: Adobe Stock/nadianb
A fenilketonuria (PKU) egy autoszomális, recesszív örökletes anyagcserezavar, amely Európában 10 000 ember közül körülbelül egyet érint. A fenilalanin-hidroxiláz (PAH) génjének mutációja miatt ennek az enzimnek a aktivitása erősen korlátozott vagy nincs jelen az érintettekben. A PAH általában a kofaktor tetrahidrobiopterin (BH4) segítségével katalizálja a fenilalanin (Phe) aminosav bomlását tirozinná (Tyr). PKU-ban szenvedő betegeknél tehát Phe felhalmozódása és részleges lebontása zajlik alternatív metabolikus utakon keresztül. Így keletkeznek a vizeletben kimutatható fenil-ketonok, amelyek a betegségnek nevet adtak.
A vér Phe-értékeinek alacsony szinten tartása érdekében a PKU-betegek nem fogyaszthatnak természetes fehérjét. Az ételek nagy része ezért tabu. Ehelyett minden nap nagy mennyiségben kell inniuk egy speciális fehérjekeveréket, amelyek egyike Tyr-t tartalmaz, és amely kellemetlen szagú és ízű. Ennek a terápiának kitartása nagy fegyelmet igényel.
A ragaszkodást az is veszélyezteti, hogy a Phe magas koncentrációban neurotoxikus hatást fejt ki (lásd a keretet). Ha a betegek nem tartják be étrendjüket, ez koncentrációs és figyelemzavarokhoz, értelmi fogyatékossághoz és epilepsziás rohamokhoz vezet. Ez viszont csökkenti a terápia szükségességének megértését - ördögi kör keletkezik.
A diéta mellett 2009 óta kapható a sapropterin (Kuvan®), a PKU-betegek kezelésére szolgáló gyógyszer. A PAH kofaktor BH4 szintetikus formája. Noha a szapropterin nem oldja meg az alapvető problémát, a PAH-hiányt, körülbelül 30 százalékkal csökkentheti a Phe-koncentrációt, különösen enyhe PKU-ban szenvedő betegeknél, mert kísérőként támogatja a PAH összecsukódását és ezáltal működését.
Új drog pegvaliase
A Pegvaliase (Palynziq® 2,5 mg, 10 mg és 20 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben, Biomarin) ez év júliusa óta bővíti a PKU-ban szenvedő betegek kezelési lehetőségeit. A pegvaliase a cianobaktérium Anabaena variabilis-ből származó fenilalanin-ammónia-liáz (PAL) enzim pegilezett, rekombináns formája. A PAL lebontja a Phe-t ammóniára és transz-fahéjsavra. Mivel ez nem eredményez Tyr-t, a PKU-betegek továbbra is szedjék ezt az aminosavat a Palynziq-kezelés alatt, ha nem kapnak elegendő mennyiséget az étrendjükből.
A Pegvaliase-t olyan PKU-betegek kezelésére engedélyezték 16 éves kortól, akiknek Phe-értékeit nem lehetett 600 µmol/l alatt beállítani, az eddig rendelkezésre álló terápiás szerekkel. A dózis egyedi, és a tolerálhatóságtól függően kell megválasztani, hogy a beteg Phe értéke 120 és 600 µmol között legyen. Heti egyszeri 2,5 mg kezdő adag ajánlott, amelyet több héten át fokozatosan emelnek napi 20 és 60 mg közötti fenntartó adagig.
Az injekciót szubkután végzik. Az első injekciókat orvosi felügyelet mellett kell végrehajtani, a terápia további folyamán a beteg megfelelő utasítások megszerzése után beadhatja magának az injekciókat. Azonban egy megfigyelőnek legalább az első hat hónapban jelen kell lennie az injekció beadása alatt, és legalább egy órával azután. Ennek oka a gyógyszerrel szembeni gyakori túlérzékenységi reakciók. Ezért a beteget és a megfigyelőt is ki kell képezni a túlérzékenységi reakció jeleinek felismerésére, és ha szükséges, adrenalin injekció beadására. A betegeknek mindig Epipent vagy hasonló készítményt kell magukkal viselniük.
A túlérzékenységi reakciók elkerülése érdekében a betegeket premedikálni kell a pegvaliase minden egyes beadása előtt, legalább a kezelés első néhány hetében, amíg a stabil dózist el nem érik. Ez magában foglalja a H1 antihisztamint, a H2 antihisztamint és a lázcsillapítót. Ha a Palynziq terápia jól tolerálható, a premedikáció később elhagyható.
A túlérzékenységi reakciók súlyosak lehetnek, és a vizsgálatok egyik leggyakoribb mellékhatása volt, a betegek 75 százaléka érintett. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (93%) és az arthralgia (85%) szintén nagyon gyakoriak voltak. A pegvaliase elleni túlérzékenységi reakciókat nem az IgE, hanem az immun komplexek közvetítik. A gyógyszer emelheti a túlérzékenységet más pegilezett gyógyszerekkel szemben is.
A fogamzóképes korú PKU-betegek olyan csoportok, akiknek különösen gondozásra van szükségük. Lehetőleg kerülni kell a nem tervezett, nem megfelelően kontrollált betegséggel járó terhességet, mivel az anyában a túl magas Phe-értékek súlyos kognitív, neurológiai és fizikai deficitekhez vezetnek a gyermeknél. Ezért a Phe értéket terhesség előtt 120 és 360 µmol/l közötti értékre kell állítani, és terhesség alatt nem hagyhatja el ezt a céltartományt.
Mivel a Palynziq terhesség alatti alkalmazásával kapcsolatos tapasztalatok nagyon korlátozottak, csak akkor ajánlott, ha az anya klinikai állapota ezt indokolja, és az alternatív Phe-kontroll stratégiák kimerültek. A gyógyszert csak akkor szabad szoptató nőknek adni, ha a kezelőorvos véleménye szerint a lehetséges előny meghaladja a csecsemőre gyakorolt lehetséges kockázatot.
A két fázis III PRISM-1 és PRISM-2 vizsgálat eredményei relevánsak voltak a jóváhagyás szempontjából. 261 PKU-ban szenvedő beteg vett részt a PRISM-1-ben, a kezdő Phe-érték mediánértéke 1233 µmol/l volt. Valamennyi beteget Palynziq-nal kezeltek, de akár 20, akár 40 mg fenntartó dózissal, amely a titrálástól függően változott. A megfelelő kezelési karhoz történő hozzárendelést 1: 1 arányban randomizálták. A PRISM-2 203 beteget tartalmazott, akik elérték a fenntartó dózist a PRISM-1-ben.
A vizsgálat során a betegek medián Phe-értéke a kiindulási értékhez képest a 12. hónapban 634 µmol/l-rel, a 24. hónapban 965 µmol/l-rel és a 36. hónapban 913 µmol/l-rel csökkent. A 253 beteg közül Phe-értéke növekedett Amikor a kezelés kezdete több mint 600 µmol/l volt, tizenkét hónap elteltével 54 százalék volt ezen a határérték alatt, 24 hónap után 69 százalék és 36 hónap után 72 százalék volt.
Kevésbé szigorú diéta
A betegek elérték ezt a Phe-érték csökkenést, annak ellenére, hogy az időszak során több fehérjetartalmú ételt ettek. A vizsgálat kezdetén a résztvevők naponta 38,5 g természetes forrásból származó fehérjét fogyasztottak. Ez az érték a 12. hónapban 4 g-mal, a 24. hónapban 14 g-mal, a 36. hónapban 25 g-mal növekedett. A betegek két validált kérdőív segítségével történő értékelése azt mutatta, hogy a Phe értéktől függően az olyan tünetek is javultak, mint a figyelmetlenség és a zavartság.
A Palynziq-t az eredeti csomagolásban, 2-8 ° C-on, hűtőszekrényben kell tárolni. A gyógyszer legfeljebb 30 napig tárolható 25 ° C alatt, ha ez idő alatt a csomagolásban marad és hőforrásoktól védve van.