Szisztémás vasculitis - gyógyszerkritika - Infomed Online
Szisztémás vasculitis
Áttekintés
A szisztémás vasculitis többnyire Autoimmun betegség, amelyben az erek falának gyulladásos változásai szűkületekhez, trombotikus elzáródásokhoz, aneurizmákhoz, disszekciókhoz és repedésekhez vezethetnek. Az érintett erek típusától, méretétől és elhelyezkedésétől függően széles spektrum létezik, az ártalmatlan, önkorlátozótól a fulmináns, életveszélyes formákig.
bevezetés
A elsődleges szisztémás vasculitis elsősorban az anatómiai-kóros jellemzők, másodsorban az immunológiai jelenségek alapján osztályozzák, lásd az 1. táblázatot. (1) Az arteriolákat, a kapillárisokat, a venulusokat és a glomerulusokat kis ereknek tekintik.
Másodlagos vasculitis autoimmun betegségek (lupus erythematosus, reumás ízületi gyulladás, Goodpasture szindróma, gyulladásos bélbetegségek, szarkoid), fertőző betegségek (HIV-fertőzés, vírusos hepatitis, szifilisz, tuberkulózis, aspergillosis, ascariasis) és neoplazmák (lymphoma), myeloprolomatív betegségek esetén figyelhetők meg . Churg-Strauss-szindróma egyes esetei előfordultak leukotrién receptor antagonistákkal - például Zafirlukast (Accolate®) -, valószínűleg a szteroid dózis gyors csökkentésével összefüggésben. Egyébként a gyógyszerrel kapcsolatos vasculitidek szinte mindig csak a bőrre korlátozódnak.
Az alábbi magyarázatok a szisztémás vasculitis legfontosabb formáira korlátozódnak.
Diagnosztikai alapismeretek
A következő kérdésekre kell választ adni: a elsődleges Vasculitis vagy más, a vasculitist okozó vagy utánzó állapot? Veszélyben van egy létfontosságú szerv? Milyen formája van a vasculitisnek?
Különös figyelmet kell fordítani a vesékre, a légzőrendszerre, a szívre, a gyomor-bél traktusra, az idegrendszerre, a szemre, a bőrre és a mozgásszervi rendszerre. Bizonyítéka anti-neutrofil citoplazmatikus antitestek a proteinase 3 (cANCA) vagy a mieloperoxidáz (pANCA) ellen gyakran értékes kiegészítő információkat nyújt. További szerológiai vizsgálatokra van szükség a másodlagos vasculitis kizárásához. Szövettani diagnózist általában felnőtteknél keresnek. A patológiásan megváltozott szervekből származó célzott biopsziák azonban hamis negatívnak bizonyulhatnak, mivel a gyulladásos érrendszeri változások többnyire fokálisan vagy szegmentálisan.
A betegség aktivitása leginkább a klinikai tünetek, a morfológiai változások és a Üzemzavar az érintett szerveket felmérik. A vasculitis fellángolásának megkülönböztetése az immunszuppresszív terápia által okozott fertőzéstől különösen problematikus, ha mikrobiológiailag nem lehet patogént kimutatni.
Óriássejtes arteritis és Takayasu arteritis
18/100 000 körüli előfordulással a Óriássejtes arteritis messze a leggyakoribb szisztémás vasculitis. Főleg az időseket érinti, és gyakran a polymyalgia rheumaticával társul. Ha az 5 kritérium közül legalább 3 - 50 év feletti betegség, új fejfájás, a temporális artériák rendellenes tapintása, BSR legalább 50 mm/óra, a temporális artériák jellegzetes szövettani változásai - teljesülnek, diagnózis óriássejtes arteritis gyakorlatilag biztos. Az óriássejtes arteritis legféltettebb, bár ritka szövődménye az akut, visszafordíthatatlan látásvesztés. Az esetek legfeljebb 10% -ában az agy, a végtagok, a tüdő, a bél vagy a koszorúerek érintettek. A mellkasi vagy hasi aorta aneurysma kialakulásának kockázata jelentősen megnő. (2)
Ha magas a klinikai gyanú, akkor a kezelés a lehető leghamarabb kezdje meg. A temporális artériák biopsziája még néhány napos szteroid kezelés után is értelmes. (3) Prednizolon (vagy prednizon) kezdeti dózisban 50 mg/nap 2–4 hétig, majd különböző hosszúságú dóziscsökkentési szakasz és végül a lehető legkisebb fenntartó terápiadózis mérje meg a C-reaktív fehérjét. 2 éves kezelés után megpróbálhatja a kortikoszteroidot teljesen elvékonyítani, még akkor is, ha ez az esetek körülbelül 50% -ában visszaeséssel jár. (3) A szakértők többsége egész életen át tartó kortikoszteroid-kezelést javasol, ha visszaesés történt.
Összességében azonban nincs elegendő adat annak igazolására, hogy az egyik vagy a másik immunszuppresszáns versenyezni tudna a kortikoszteroidokkal. A metotrexát beadása megfontolható, ha a krónikus kortikoszteroid terápia ellenjavallt, vagy elfogadhatatlan káros hatásokat okoz.
A Takayasu arteritis Többségük fiatal ázsiaiak és mexikóiak. Az angiográfia és a mágneses rezonancia képalkotás képes kimutatni a szűkületeket és az aneurizmákat az aorta, valamint a koponya, a visceralis és a perifériás ágak területén. A tüdőartériák is érintettek lehetnek. Fájdalom figyelhető meg a gyulladt erek mentén, rendellenes radiális vagy carotis impulzusok és egyéb tünetek. A kezelés lényegében megegyezik az óriássejtes artéria kezelésével. Gyakran azonban a kortikoszteroid önmagában nem elegendő, ezért hozzá kell adni egy második immunszuppresszánsot - előnyösen ciklofoszfamidot (Endoxan®).
Kawasaki-betegség
A Kawasaki-kór akut lázas betegség, amelyet szinte csak csecsemőkorban figyelnek meg, leggyakrabban Japánban és Koreában. A diagnózis klinikailag megállapítható, ha a febrilis állapot legalább 5 napig fennáll, és a következő 5 kritérium közül 4 is teljesül: nem gennyes, bilaterális kötőhártya-gyulladás; Cheilitis, pharyngitis vagy glossitis; Gyulladásos palmoplantáris duzzanat, majd ezt követő hámlás; polimorf, törzs-hangsúlyos exanthema; nyaki lymphadenopathia. Kezelés nélkül a szívkoszorúerek a betegek mintegy 25% -ában is érintettek, jellemzően echokardiográfiailag detektálható aneurysmák formájában, amelyeknél nagy a szövődmények (repedés, disszekció, tromboembólia) lehetősége. Más szisztémás megnyilvánulások nagyon ritkák. (5)
Optimális terápia, amelyet a lehető leghamarabb el kell kezdeni, a mortalitás 2% -ról 0,5% alá csökkenhet. Immunglobulin G. (pl. Endobulin® S/D) intravénásan adható be egyszeri 2 g/testtömeg-kg dózisban, hosszú felezési ideje miatt (alternatív megoldás: 0,4 g/kg 5 egymást követő napon). Gyors használat esetén a koszorúér-fertőzés gyakorisága nagymértékben csökkenthető. Ezenkívül a kezelés kezdetén néhány napig 80–100 mg napi adagot kell bevenni Acetilszalicilsav testtömeg-kilogrammonként (négy egyedi adagra osztva). Ezt az adagot ezután napi 3-5 mg/kg-ra csökkentik (tromboembólia profilaxis). Ha az echokardiográfia nem mutat aneurysma képződést, az acetilszalicilsav 2 hónap múlva abbahagyható, ellenkező esetben egész életen át beadható. (5) A kiújulások ritkák.
Polyarteritis nodosa és ANCA-val társult vasculitis
Minden egymillió ember esetében csak körülbelül 7-nél alakul ki polyarteritis nodosa (PAN), és 10-20-an ANCA-val társult vasculitisben évente, előnyben részesítve a középső és az idősebb embereket. Bár az ANCA-hoz társuló vasculitidek - Wegener granulomatosis (WG), Churg-Strauss szindróma (CSS), mikroszkopikus polyangiitis (MPA) - és a PAN jellegzetes jellemzőkkel, de bizonyos elemek hiányával is jellemezhetők, A differenciáldiagnózis nehézségei az átfedő klinikai megnyilvánulások miatt. (6,7)
Helyes diagnózist gyakran csak a betegség során lehet felállítani az újonnan megjelenő tünetek alapján.
Polyarteritis nodosa
A polyarteritis nodosa-t a kis és közepes artériák nekrotizáló gyulladása jellemzi, amely szinte minden szervet érinthet. Vannak nem specifikus általános tünetek (láz, fogyás, megnövekedett BSR, vérszegénység) mononeuritis multiplexszel vagy más megnyilvánulásokkal kombinálva (pl. Tapintható purpura, bőr nekrózis, vaszkuláris nephropathia, bél ischaemia), nélkül megnövekedett ANCA-titer. A tüdő, a glomerulusok és a kapilláris erek bevonása, mint az ANCA-val társult vasculitidekre jellemző, gyakorlatilag kizárja a PAN-t. (3) A zsigeri angiográfia fontossága, amely nem teljesen kockázatmentes, vitatott, mert nem ritka csak nem specifikus érrendszeri változások találhatók. (3) Ha azonban több artériában aneurizmákat észlelnek, ez a PAN mellett szól, és az ANCA-val összefüggő vasculitis ellen. A PAN-t az esetek körülbelül 10% -ában vírusfertőzés okozza - főleg hepatitis B, esetenként hepatitis C vagy HIV fertőzés. Van egy bőr alakú PAN, amelynek gyakran nincsenek további szisztémás megnyilvánulásai, és amely általában jóindulatú.
ANCA-val összefüggő vasculitis
A legtöbb esetben általános az ANCA-val társult vasculitis megnövekedett ANCA-titer igazolható. Ha magas a vasculitis klinikai gyanúja, a megemelkedett ANCA titer specifitása 95%. (8) Másrészt nincs szoros összefüggés az ANCA titer szintje és a vasculitis aktivitása között. Gyorsan progresszív glomerulonephritis és pulmonalis vérzés jellemzi az MPA-t, allergiás tünetek (rhinitis, bronchiális asztma, eozinofilek, illékony tüdőinfiltrátumok), majd mononeuritis multiplex, tüdővérzés, bél ischaemia, enyhe vagy mérsékelt glomerulonephritis és cardialis myonocarialis artériás megnyilvánulások (coron) ) és a WG sinusitis, (véres) rhinitis, az orrnyálkahártya fekélyesedése, a subglotticus térben fellépő gyulladás szűkülete, gyorsan előrehaladó glomerulonephritis és tüdővérzés.
Az ANCA-hoz társuló vasculitist és a PAN-t elvben ugyanazon irányelvek szerint kezelik, amelyek főként esetsorokon és retrospektív elemzéseken alapulnak. Életveszélyes tünetek esetén a terápiát a lehető leggyorsabban el kell kezdeni - lehetőleg egy központban - még akkor is, ha még nem került sor konkrét diagnózis felállítására. A kortikoszteroidok hatása órákon belül, a többi immunszuppresszáns hatása legjobb esetben heteken belül jelentkezik. Másrészt bebizonyosodott, hogy a ciklofoszfamiddal (és valószínűleg más immunszuppresszánsokkal is) ellentétben a kortikoszteroidok nem javítják jelentősen a vasculitis prognózisát. Intenzív immunszuppresszív terápia esetén az 5 éves mortalitás 80% -ról 20% -ra csökken.
Az egyik kombinációja Kortikoszteroidok (Kezdeti prednizolon napi dózis 1-2 mg/kg, maximálisan 80 mg per os) Ciklofoszfamid (Napi dózis 2 mg/kg, maximum 200 mg per os) a szokásos terápia. A szteroid adagját fokozatosan, a lehető leggyorsabban csökkenteni kell, gondos klinikai felügyelet mellett. Ezzel a terápiával az esetek körülbelül 90% -ában többé-kevésbé teljes remisszió 6 hónapon belül jelentkezik, másrészt életveszélyes mellékhatások a kezeltek legfeljebb 25% -ánál figyelhetők meg.
Emiatt jelenleg számos prospektív vizsgálatot végeznek azzal a céllal, hogy a lehető legkedvezőbb kockázat-haszon arányt alakítsák ki a különféle terápiás rendszerek számára. (9)
Egy eddig csak töredékesen publikált tanulmány szerint, amelyben 155 közös lakással vagy MPA-val rendelkező ember vett részt, az ismétlődési arány Azatioprin (Imurek®, napi 2 mg/kg, maximum 200 mg) nem magasabb, mint a ciklofoszfamiddal. (10) Ezért a ciklofoszfamidot a kevésbé mérgező azatioprinnal kell helyettesíteni, amint a remisszió beáll. (3) Általában a A vasculitis fellángolásának kezelését legfeljebb 12 hónapra kell korlátozni, nem utolsósorban a ciklofoszfamid jelentős karcinogén potenciálja miatt. Ha a szokásos terápia hatása nem kielégítő, akkor a PAN alkalmazandó Plazmaferezis, a WG-nél és az MPA-nál intravénás beadás Immunglobulin G. (0,4 g/kg 5 egymást követő napon), mint a legjobb kiegészítő terápia. (6) ANCA-val társult vaszkulitidek esetén 25-50% -ban, PAN-ban csak az esetek kevesebb mint 10% -ában kell megismétlődésre számítani. A relapszusok kezelése általában megegyezik a vasculitis első rohamával.
Az intravénás Pulzusterápia ciklofoszfamiddal (pl. havonta egyszer 0,5–1,0 g/m 2, 12 hónapon keresztül) előnye az orális standard terápiával szemben, az 50% -kal alacsonyabb kumulatív dózis, ennek megfelelően alacsonyabb toxicitással, de az eddig rendelkezésre álló kevés adat szerint (11) Fenyegető vese- vagy pulmonalis vasculitis esetén az egyes szakértők kezdetben néhány napig javasolják Kortikoszteroid pulzus terápia (napi 15 mg/kg metilprednizolon [Solu-Medrol®] intravénás infúzióként), bár előnyei még nem bizonyítottak.
A hosszú távú előnyei Metotrexát még nincs egyértelműen megállapítva. Egyedi kicsi, ellenőrizetlen vizsgálatok azt mutatják, hogy a metotrexát heti egyszeri 15-25 mg per os dózisban legalább a háztartásban ugyanolyan hatékony lehet, mint a ciklofoszfamid, feltéve, hogy nincsenek súlyos tüdő- vagy veseelégtelenségek és a vesefunkció megmarad.
CSS-ben és PAN-ben a kortikoszteroiddal végzett kezelés önmagában elegendőnek tűnik, ha a vesék, a szív, a belek és az idegrendszer nem érintettek. (3) Ritka esetekben a felső légúti traktusokra korlátozódó WG esetén a Co-trimoxazol (pl. Bactrim® forte, 2 tabletta/nap).
A hepatitis B-hez társuló PAN különleges helyet foglal el, mivel az intenzív immunszuppresszív terápiák elősegítik a hepatitis krónikus állapotát. A 41 emberből álló kontroll nélküli vizsgálat eredményei alapján ajánlott kortikoszteroid sokkkal kezdeni, majd egy virosztátot plazmaferezissel kombinálni.
Henoch Schönlein purpura
A Henoch-Schönlein purpura akut vasculitis, amely hajlamos kiújulni. Évente 10000-ból 1 - a légzőrendszer fertőzését követően - nem ritkán Gyermekek, hanem felnőtteknél is megfigyelték. A leggyakoribb megnyilvánulás a tapintható purpura és az alsó végtagi ízületi gyulladás, a hasi fájdalom, a mikrohematuria és a proteinuria. A gyomor-bélrendszeri vérzés és a tüneti vesegyulladás ritkábban fordul elő. A legtöbb esetben a vasculitis néhány héten belül spontán megszűnik, de esetenként krónikus glomerulonephritis lép fel. A diagnózis általában klinikailag felállítható; Biopsziára alig van szükség. Felnőtteknél a betegség általában krónikusabb; néha HIV-fertőzéssel társul.
Általában az egyik az tüneti terápia elegendő. A kortikoszteroidoknak alig van szignifikáns hatása a lefolyásra. Az immunszuppresszív terápiát csak a nephritis súlyosabb formái esetén szabad megfontolni. Ezekben az esetekben először ajánlott intravénás pulzusterápiát végezni metilprednizolonnal (30 mg/testtömeg-kg/nap 3 egymást követő napon keresztül), majd a prednizolont per os beadni azatioprinnal vagy ciklofoszfamiddal kombinálva. (Lit)
Az immunszuppresszív terápia szövődményei
A hosszú távú kezelés kockázatai Glükokortikoszteroidok - Osteoporosis, izomsorvadás, késleltetett sebgyógyulás, vérnyomás emelkedés, ödéma, hiperglikémia, mentális rendellenességek, a mellékvese kéregének elnyomása ismertek. A 7,5 mg/nap alatti prednizolon dózisok általában jól tolerálhatók.
Mint más citotoxikus gyógyszerek Ciklofoszfamid gyakran emésztőrendszeri reakciók (hányinger, hányás), hajhullás, meddőség és csontvelő depresszió. A súlyos, gyakran halálos, opportunista fertőzések a kezeltek legfeljebb 25% -ánál fordulnak elő. A legjobban a félelmetes septikémiáktól tartanak.
A ciklofoszfamid gyakran steril vérzéses Hólyaggyulladás megfigyelt. A hólyagrák 15 éven belül a ciklofoszfamiddal kezelt emberek akár 15% -ában is kialakulhat. Ennek a késői szövődménynek a gyakorisága csökkenthető, ha nem haladják meg a 80 g kumulatív dózist. A ciklofoszfamid húgyúti toxicitása szintén csökkenthető a Mesna (Uromitexan®) egyidejű alkalmazásával.
A hosszú távú ciklofoszfamid-terápia a rosszindulatú limfómák és a bőrrákok kialakulását is elősegíti. (15) A májműködési zavar, a tüdőfibrózis, a kardiotoxikus hatások és a hiperpigmentáció ritka. A vérkép, a veseműködés, a vizelet és a máj értéke rendszeres ellenőrzést igényel. A nem glomeruláris hematuriát cisztoszkóposan kell vizsgálni. Az amerikai szakértők többsége a Pneumocystis carinii tüdőgyulladás rutinszerű megelőzését ajánlja kotrimoxazollal (heti 3 Forte tabletta), ha ciklofoszfamidot kortikoszteroiddal adnak be. (3)
Gyengébb immunszuppresszív és csontvelőt csökkentő hatásuk miatt Azatioprin és Metotrexát Az akut életveszélyes reakciók ritkábban fordulnak elő, mint a ciklofoszfamid. (16) A leggyakoribbak az enyhe vagy közepesen súlyos csontvelő depresszió és emésztőrendszeri rendellenességek (hányinger, hányás, hasmenés). A metotrexát alkalmazása során gyakran megfigyelhető a szájüregi és a gyomor-bélrendszer nyálkahártyájának károsodása (mucositis). A metotrexát krónikus beadása magas máj- és tüdő toxicitás kockázatával jár. Mivel a metotrexáttal összefüggő májfibrózis ritkán jelentkezik kóros májértékekkel, ezért ajánlott a májbiopsziát 1,5 g-os kumulatív dózis után, majd minden további grammonként elvégezni. (16) Előrehaladott veseelégtelenségben a metotrexát nefrotoxikus hatása miatt ellenjavallt.