Új cukorbetegség-technológia, transzplantáció, bioreaktor A segélytől a gyógyulásig PDF Ingyenes

3. diabéteszes betegnap, Nürnberg, 2015. július 20. Új cukorbetegség-technológia, transzplantáció, bioreaktor A segédeszközöktől a gyógyulásig? PD Dr. med. Barbara Ludwig Orvosi Klinika III Egyetemi Kórház Carl Gustav Carus Drezda Igazgató: Prof. Dr. med. Stefan Bornstein

Diabetes terápia Hol vagyunk ma. 93 évvel ezelőtt kezdődött. Évek milliói megmentett szarvasmarha-hasnyálmirigy-kivonat; 1922. január 11-én soha nem lesz megengedett a normális vércukorszint-profil

Bioritmus Stressz érzelmek Sport Fogyasztás Ital Zsírok Szénhidrátok Fehérjék Vércukor Katekolaminok Kortizol növekedési hormonok Nemi hormonok Hasnyálmirigy Inzulin Glükagon Nappali-Éjszakai-Ritmus Menstruáció Terhesség

Bioritmus Stressz érzelmek Sportfogyasztás Fogyasztási zsírok Szénhidrátok Fehérjék Vércukor Katekolaminok Kortizol növekedési hormonok Nemi hormonok Hasnyálmirigy Inzulin Glükagon Nappali-Éjszakai-Ritmus Menstruáció Terhesség

Bioritmus Stressz érzelmek Sport Fogyasztás Ital Zsírok Szénhidrátok Fehérjék Vércukor BG mérés Katekolaminok Kortizol Növekedési hormonok Nemi hormonok Inzulin felszívódás Inzulin hatások Inzulin adagolás Nappali és éjszakai ritmus Menstruáció Terhesség

Cukorbetegség-terápia Vércukorszint-mérés - Mérési gyakoriság - Mérési pontosság - Kényelem - Következmény

Szérum inzulin cukorbetegség alap bolus elv Fiziológiai inzulin szekréció a lehető legközelebb analóg inzulinokkal Fiziológiai profil Glulisin inzulin Glargin inzulin 7 13 19 Nappali

Cukorbetegség kezelés inzulinpumpa terápia (CSII)

Cukorbetegség-terápia A terápiás célok elérése: A normához közeli glikémiás kontroll késői szövődmények elkerülése Elfogadható életminőség Arany-szabvány: Exogén inzulinkezelés Intenzív inzulinkezelés (ICT) Inzulinpumpaterápia (CSII)

Cukorbetegség-terápia A terápiás célok elérése: A vércukorszint-szabályozás közel a normához A késői szövődmények elkerülése Elfogadható életminőség Arany-szabvány: Exogén inzulinkezelés Intenzív inzulinkezelés (ICT) Inzulinpumpa-terápia (CSII) A terápiás célok sikertelensége: Nem kielégítő glykaemia-szabályozás Gyakori hipoglikémia Késői szövődmények kialakulása/progressziója Súlyosan romlott életminőség

Cukorbetegség-terápia A terápiás célok elérése: A normálértékhez közeli glikémiás kontroll késői szövődmények elkerülése Elfogadható életminőség Arany-szabvány: Exogén inzulinkezelés Intenzív inzulinkezelés (ICT) Inzulinpumpa-terápia (CSII) Hosszú ideig tartó cukorbetegség Nem megfelelő vagy hiányzó ellenszabályozási mechanizmusok Hipoglikémia-észlelési rendellenesség Autonóm neuropátia Alacsony inzulinigény

Cukorbetegség-terápia A terápia céljainak elérése: A normálértékhez közeli glikémiás kontroll késői szövődmények elkerülése Elfogadható életminőség Arany-szabvány: Exogén inzulinkezelés Intenzív inzulinkezelés (ICT) Inzulinpumpa-terápia (CSII) Hosszú ideig tartó cukorbetegség Nem megfelelő vagy hiányzó ellenszabályozó mechanizmusok Hypoglykaemia-észlelési rendellenesség Autonóm neuropátia Alacsony inzulinigény

Cukorbetegség-terápia arany standard: Exogén inzulinkezelés Intenzív inzulinkezelés (ICT) Inzulinpumpa-terápia (CSII) Konzervatív terápia eszkalációja: Inzulinkezelés adaptálása, tréning, CSII, CGMS?

Alternatív cukorbetegség-kezelés Klinikai kísérleti Hasnyálmirigy-Tx Insel-Tx Diabetes technológia Zárt hurok Új béta-sejtpótló terápia Sziget-kapszulázás/bioreaktor

Alternatív cukorbetegség-kezelés Klinikai kísérleti Hasnyálmirigy-Tx Insel-Tx Diabetes technológia Mesterséges hasnyálmirigy Új béta sejtpótló terápia Sziget-kapszulázás

Szervpótlás története 1966 első hasnyálmirigy-transzplantáció, Minnesotai Egyetem, Kelly WD, Lillehei RC, Merkel FK, Idezuki Y, Goetz FC. A hasnyálmirigy és a nyombél allotranszplantációja a vesével együtt diabéteszes nephropathiában. Sebészet. 1967 június; 61 (6): 827-37. 1979 első élő hasnyálmirigy-adományozás, University of Minnesota Sutherland DER, Goetz FC, Najarian JS Living-kapcsolódó donor szegmentális pancreatectomia transzplantációra. Transplant Proc (2. kiegészítés), 1980. 12:19. David Sutherland MD, Ph.D. A Minnesotai Egyetem Sebészeti Klinikájának Transzplantációs Osztályának vezetője; 1995. április - jelen

A kombinált hasnyálmirigy/vese transzplantáció (SPK) standard technikája

Indikációs irányelvek Németországban Egyidejű hasnyálmirigy-transzplantáció (SPK) diabetes mellitus 1-es típus negatívan stimulált C-peptiddel dialízisfüggő vagy hamarosan dialízisfüggő betegeknél Hasnyálmirigy-transzplantáció önmagában (PTA) Törékeny cukorbetegség

Cukorbetegség és transzplantáció - releváns téma? Körülbelül 7 millió cukorbeteg Németországban 2. típusú DM 24% 1. típusú DM 4% Németországban összesen kb. 350 000 700 000 1. típusú cukorbeteg. Körülbelül 2000 1. típusú cukorbeteg él dialízissel. 2. típusú DM 32% 1. típusú DM 2% Körülbelül 150 1. típusú cukorbeteg évente dialízisben részesül.

Túlélés a dialízis során Németországban Női Férfiak Diabéteszes Diabétesz Hoffmann és mtsai, NDT 2011

% Túlélés Miért transzplantálták az 1. típusú cukorbetegeket? A hasnyálmirigy veseátültetésének egyidejű várakozási ideje (hónap) White et al. Lancet 2009

A hasnyálmirigy/vesetranszplantáció hatása a hosszú távú diabéteszes károsodásra (kontrollcsoport: csak az 1-es típusú veseátültetett cukorbetegeknél) a megelőzés javulásának stabilizálása ellentmondásos Hatások Diabéteszes nephropathia visszatérése a Tx vesében Perifériás polyneuropathia Perifériás mikrocirkuláció Életminőség Retinopathia Az autonóm idegrendszer polineuropathiája Macroangiopathia Gruessner AC, Sutherland DE, Gruessner RW. Hasnyálmirigy-transzplantáció az Egyesült Államokban: áttekintés. Curr Opin Szervátültetés. 2010; 15: 93 101

Alternatív cukorbetegség-kezelés Klinikai kísérleti Hasnyálmirigy-Tx Insel-Tx Diabetes technológia Mesterséges hasnyálmirigy Új béta sejtpótló terápia Sziget-kapszulázás

Észak-Amerika: 840 Tx 340 Európában: 1380 775 Kínában:> 16 Tx 12 Japánban: 34 Tx 18-ban ? Irán: 2 Tx 2 Koreában:> 11 Tx 6 Brazíliában: 11 Tx 5 Ausztráliában: 55 Tx 20-ban 20 világszinten végzett klinikai sziget-transzplantációs aktivitás 1999 óta Berney T, IPITA 2013

Sziget transzplantációs tevékenység Európában: 2013 Edinburgh Uppsala/Nordic Network Oxford-London/UK konzorcium Leiden Brussels Louvain Lille Dresden Varsó Genf/GRAGIL Zurich Milano Prague Niguarda Palermo Berney T, IPITA 2013

Szigetátültetés Németországban 2015 Berlin Isolation and Tx Center DZD-Network Düsseldorf DIfE Potsdam-Rehbrücke Dresden Betegek kiosztása (allo- és autológ) Tartós donorszervhiány Tübingen München LMU Helmholtz-Zentrum München Magas szabályozási/infrastrukturális/személyi követelmények

Szabályozási/infrastrukturális követelmények A legkorszerűbb GMP létesítmény szöveteltávolítási engedélye a 20b AMG gyártási engedélye szerint a 13 AMG szerint emberi hasnyálmirigy-szigetek elkülönítésére

A szigetek elkülönítésének és transzplantációjának elve A szigetek transzfúziójának tisztítása Enzimatikus emésztés Címzett máj Donor hasnyálmirigy Inzulin Exokrin részek Langerhans-sziget Langerhans-sziget

A szigetek elkülönítésének és átültetésének elve 1 A donorszerv előkészítése és a kanülezett hasnyálmirigy lepattintása enzimkeverékkel (kollagenáz és semleges proteáz)

A szigetek elkülönítésének és átültetésének elve 1 A donorszerv előkészítése és a kanülezett hasnyálmirigy desztenziója enzimkeverékkel (kollagenáz és semleges proteáz) 2 A szövet emésztése félig zárt rendszerben, 35 ° C-on az úgynevezett Ricordi-kamrában 3 A szigetek tisztítása Ficollal Centrifugálás COBE sejtprocesszoron

A szigetek elkülönítésének és átültetésének elve 1 A donorszerv előkészítése és a kanülezett hasnyálmirigy denzitása enzimkeverékkel (kollagenáz és semleges proteáz) 2 A szövet emésztése félig zárt rendszerben, 35 ° C-on az úgynevezett Ricordi-kamrában 3 A szigetek tisztítása Ficollal Centrifugálás COBE sejtprocesszorral 4. Tenyésztés CMRL 1066 táptalajon, 5% humán albuminnal kiegészítve 26 ° C hőmérsékleten. Minőségellenőrzés Hanson MS, Ludwig B, Fernandez LA et al. Sejttranszplantáció 2008 Armann B, Hanson MS, Steffen A, Fernandez LA. Am J Transplant 2007 Fernandez LA, Armann B, Sollinger HW et al. Átültetés. 2005

A szigetek elkülönítésének és transzplantációjának elve

Szigetátültetés Ki jogosult? 1/3c típusú diabetes mellitus javallata erősen instabil anyagcserével (ismételt súlyos hypoglykaemia, metabolikus labilitás) az optimális terápia ellenére Terápiás cél Az endogén glükóz által szabályozott inzulintermelés helyreállítása, az ellenszabályozó mechanizmusok helyreállítása, a glikémiás kontroll stabilizálása, a késői szövődmények megelőzése/stabilizálása, az életminőség javítása Az inzulinfüggetlenség nem az elsődleges terápiás cél

Sziget transzplantáció Immunszuppresszív kezelés Nincs standard protokoll a szigetek transzplantációjára Indukció: Fenntartás: Adalékanyagok: Thymoglobulin/ATG MabCampath (Alemtuzumab) Simulect (Basiliximab) Tacrolimus Sirolimus Mycophenolate Mofetil GLP-1 agonisták TNF-α antagonisták

Ludwig és mtsai., Horm Metab Res. 2014 Eredmények szigetek transzplantációja után

H b A 1 c (%) A szigetek transzplantációja után kapott eredmények G ly cem ia H emog lo b in A 1 c 1 0 9 8 7 6 5 4 0 3 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 7 2 T im ea fte r T x (harmadik) Ludwig et al., Horm Metab Res. 2014

Ludwig és mtsai., Horm Metab Res. 2014 Eredmények szigetek transzplantációja után

Eredmények szigetek transzplantációja után

A vércukorszint profil a szigetecske transzplantációja előtt és után

Alternatív cukorbetegség-kezelés Klinikai kísérleti Hasnyálmirigy-Tx Insel-Tx Diabetes technológia Mesterséges hasnyálmirigy Új béta sejtpótló terápia Sziget-kapszulázás

Alternatív cukorbetegség-kezelés Mesterséges hasnyálmirigy

Alternatív cukorbetegség-kezelés Klinikai kísérleti Hasnyálmirigy-Tx Insel-Tx Diabetes technológia Mesterséges hasnyálmirigy Új béta sejtpótló terápia Sziget-kapszulázás

Alternatív terápiás megközelítések Új béta sejtpótló kezelés

Alternatív cukorbetegség-kezelés Klinikai kísérleti Hasnyálmirigy-Tx Insel-Tx Diabetes technológia Mesterséges hasnyálmirigy Új béta sejtpótló terápia Sziget-kapszulázás

Sziget transzplantáció 1-es típusú diabetes mellitusban Korlátozások Kihívások - Perspektívák A donor szervek állandó hiánya A marginális szervek használata (szinte kizárólag) Sziget transzplantáció A szigetek tömegének és funkcióinak fokozatos elvesztése gyulladás miatt Auto-/alloimmunitás Krónikus hipoxia Állandó immunszuppresszió szükséges

Sziget transzplantáció 1-es típusú diabetes mellitusban Korlátozások Kihívások - Perspektívák A donor szervek állandó hiánya A marginális szervek használata (szinte kizárólag) Sziget transzplantáció A szigetecske tömegének és funkciójának fokozatos elvesztése gyulladás miatt Auto-/alloimmunitás Krónikus hypoxia Állandó immunszuppresszió szükséges

Vércukorszint (mmol/l) Transzplantáció Explantation Kisállat Tx modell Nagy állat Tx modell 38 28 18 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 izogén (n = 16) allogén (n = 7) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 nap a transzplantációs pad ágya után Jelenleg folyamatban van: A sertés-szigetek Tx hatékonysági és biztonsági vizsgálata főemlősökön Az emberi klinikák gyógyulásának első klinikai vizsgálata immunszuppresszió nélkül

1. típusú cukorbetegség Hol vagyunk ma?

Take Home Message Diabetes mellitus 1-es típusú aranystandard: inzulinkezelés progresszív nephropathia hipoglikémia/labilitás A Tx központ bemutatása a szim. Hasnyálmirigy/vese Tx (megelőző a GFR 20-tól)? Tx? Konzervatív terápia eszkalációja (inzulinkezelés adaptálása, tréning, CSII, hipo-edzés, CGMS) Hasnyálmirigy-Tx terápia célja, műtéti kockázat, a sziget-Tx transzplantációja

Az előrejelzés nagyon nehéz, különösen, ha a jövőről van szó. Niels Bohr Köszönöm a figyelmet!