Új potenciálisan terápiás célpontokat fedezett fel az alkoholmentes zsírmájbetegségben
A Rab24 egy kicsi Rab GTPáz, amelyről kiderült, hogy a mitokondriális aktivitás és plaszticitás új szabályozója. Anja Zeigerer, a cukorbetegség tudósa körüli kutatócsoport megmutatta, hogy az elhízott NAFLD betegeknél a Rab24 erősen fel van szabályozva a májban. Egy következő lépésben be tudta mutatni, hogy a Rab24 csökkentése az étrenddel kapcsolatos elhízás modelljeiben nagymértékben javította a máj steatosisát és a glükóz toleranciáját. Ez a máj és a szervezet egészségi állapotának általános javulását jelzi. A Rab24 ezért új potenciális terápiás célpont a NAFLD kezelésében.
„A 2-es típusú cukorbetegség és társbetegségei, például a NAFLD előfordulása drámaian növekszik. A NAFLD 1,8 milliárd embert érint világszerte, és nincsenek jóváhagyott kezelések a piacon. Ezért különösen fontos új intracelluláris célpontokat kutatni, például a Rab24-et a lehetséges terápiás lehetőségek szempontjából ”- mondja Anja Zeigerer.
Kevesebb Rab24, jobb mitokondriális funkció
Az új terápiás célpontok keresése során Anja Zeigerer csoportja az intracelluláris transzport rendszer mechanizmusainak összetevőire, valamint az organelle integritására koncentrált. A csoport elemezte a membrántranszportjelöltek új funkcióit a máj glükóz- és lipid-metabolizmusának szabályozásában. A csapat felfedezte a Rab24-et, mint a mitokondriális dinamika és az energia-anyagcsere új szabályozóját.
A mitokondriumok dinamikáját erősen szabályozza plaszticitásuk és forgalmuk, amit viszont a tápanyagok elérhetősége szabályoz. A böjt gátolja a mitokondriumok megosztódását, és erősen összekapcsolt és funkcionálisabb mitokondriumokat indukál, amelyek minden rendelkezésre álló szubsztrátumot felhasználhatnak az energiatermeléshez. Anyagcsere-betegségek esetén, állandó táplálék-túlkínálattal, a mitokondriumok töredezettek, ami nagymértékben csökkenti aktivitásukat és légzési képességüket.
A csoport megállapította, hogy a Rab24 befolyásolja a mitokondriumok felosztásáért felelős gépezetet, és a Rab24 csökkentésével a mitokondriumok jobban kapcsolódnak egymáshoz, ezért működőképesebbek. Érdekes módon a csoport a Rab24 felhalmozódását állapította meg a NAFLD-ben szenvedő elhízott betegek májában. Ez a felhalmozódás a fragmentált mitokondriumok számának növekedéséhez és az energiatárolás növekedéséhez vezethet ezeknél a betegeknél. Az étrenddel összefüggő elhízás modelljeiben a Rab24 csökkentéséből származó adatok kilátást nyújtanak a sejtes szabályozók terápiás alkalmazására - például a Rab24 a NAFLD esetében. Ezen túlmenően az eredmények hangsúlyozzák az intracelluláris membrán transzport és a szisztémás metabolikus diszfunkció funkcionális kapcsolatát.
„Egy következő lépésben a Rab24-et, mint a NAFLD lehetséges terápiás célpontját szeretnénk közelebbről megvizsgálni. Célunk olyan inhibitorok megtalálása, amelyek gátolják a Rab24 hatását a mitokondriumok megosztására, és teszteljük, hogy az ilyen inhibitorok utánozhatják-e az ebben a vizsgálatban megfigyelt javulásokat. ”- magyarázza Susanne Seitz, a tanulmány első szerzője.
Erős intézményközi együttműködés és finanszírozás
A tanulmányt Prof. Stephan Herzig, a Cukorbetegség és Rák Intézetének igazgatója irányította. Nagy hasznot húzott a Helmholtz Zentrum München infrastruktúrájából: A német egérklinikával és Martin Hrabe de Angelis professzorral, a Kísérleti Genetikai Intézet együttműködésével inspirálva; a lipcsei HI-MAG műholdas intézet támogatja Matthias Blüher professzorral együttműködve, aki értékes emberi mintákat biztosított az expressziós elemzésekhez; és a Német Kutatási Alapítvány (DFG), az Európai Diabétesz Alapítvány (EFSD) és a Német Diabéteszkutató Központ (DZD) által finanszírozott.