Venlafaxin, súlyos depressziós epizódok terápiája - Galenus Magazine
A venlafaxin és fő metabolitja, az O-demetilvenlafaxin (ODV) a szerotonin és a noradrenalin visszavételének gátlói. A súlyos depressziós epizódok kezelésében és a súlyos depressziós epizódok megismétlődésének megelőzésében javallt.
A venlafaxin és fő metabolitja, az O-dezmetilvenlafaxin (ODV) a szerotonin és a noradrenalin újrafelvételének gátlói. A venlafaxin szintén gyengén gátolja a dopaminfelvételt. A súlyos depressziós epizódok kezelésében és a súlyos depressziós epizódok megismétlődésének megelőzésében javallt.
Úgy gondolják, hogy a venlafaxin antidepresszáns hatásának mechanizmusa emberben összefügg a központi idegrendszer (CNS) neurotranszmittereinek aktivitásával. A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a venlafaxin és fő metabolitja, az O-demetilvenlafaxin (ODV) a szerotonin és a noradrenalin visszavételének gátlói. A venlafaxin a dopaminfelvétel gyenge gátlója is. A venlafaxin és aktív metabolitja csökkenti a β-adrenerg reakciókészséget mind akut (egyszeri adag), mind krónikus alkalmazás után. A venlafaxin és az ODV nagymértékben hasonló a neurotranszmitterek újrafelvételére és a receptorok megkötésére kifejtett általános hatásukban. In vitro a venlafaxin gyakorlatilag nincs affinitása a patkányagyban lévő muszkarin-, kolinerg, H1-hisztaminerg vagy α1-adrenerg receptorok iránt. Az ezeken a receptorokon végzett farmakológiai aktivitás összefüggésbe hozható más antidepresszáns gyógyszereknél tapasztalt különféle mellékhatásokkal, például antikolinerg, nyugtató vagy kardiovaszkuláris mellékhatásokkal. A venlafaxin nem rendelkezik monoamin-oxidáz-gátló (MAO) aktivitással.
In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a venlafaxin gyakorlatilag nincs affinitása az érzékeny opiát- és benzodiazepin receptorok iránt.
A venlafaxin javallt súlyos depressziós epizódok kezelésére és súlyos depressziós epizódok kiújulásának megelőzésére. Nagy mértékben metabolizálódik, főleg aktív metabolitjává, az O-demetilvenlafaxinná (ODV). A venlafaxin és az ODV átlagos ± SD felezési ideje 5 ± 2 óra, illetve 11 ± 2 óra. A venlafaxin és az ODV állandó koncentrációját az ismételt orális dózisokkal történő kezelés után 3 napon belül eléri. A venlafaxin és az ODV a farmakokinetikai paraméterek lineáris evolúcióját mutatják a napi 75 mg és 450 mg közötti tartományban.
A venlafaxin dózisának legalább 92% -a felszívódik az azonnali felszabadulású venlafaxin egyszeri orális adagja után. Az abszolút biohasznosulás 40-45%, a preszisztémás anyagcsere miatt. A venlafaxin azonnali felszabadulása után a venlafaxin és az ODV plazma csúcskoncentrációja 2, illetve 3 óra múlva érhető el. Az elnyújtott felszabadulású venlafaxin kapszulák beadását követően a venlafaxin és az ODV plazma csúcskoncentrációja 5,5, illetve 9 óra elteltével alakul ki. Ha egyenlő napi dózisú venlafaxint adunk akár azonnali felszabadulású tabletták, akár a nyújtott felszabadulású kapszulák formájában, ez utóbbi lassabb felszívódási sebességet, de ugyanolyan mértékű felszívódást eredményez, mint az azonnali felszabadulású tabletta formájában. Az étel nem befolyásolja a venlafaxin és az ODV biohasznosulását.
terjesztés
A venlafaxin és az ODV az emberi plazmafehérjékhez minimálisan kötődik terápiás koncentrációk esetén (27%, illetve 30%). Intravénás alkalmazást követően a venlafaxin egyensúlyi állapota 4,4 ± 1,6 l/kg.
anyagcsere
A venlafaxint nagymértékben metabolizálja a máj. In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a venlafaxint a CYP2D6 biotranszformálja fő aktív metabolitjává, az ODV-vé. In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a venlafaxint a CYP3A4 egy kisebb, kevésbé aktív metabolittá, N-demetilvenlafaxinná metabolizálja. In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a venlafaxin a CYP2D6 gyenge inhibitora. A venlafaxin nem gátolja a CYP1A2, CYP2C9 vagy CYP3A4-et.
A venlafaxint és metabolitjait főleg a vesék választják ki. A venlafaxin adagjának hozzávetőlegesen 87% -a a vizeletben kerül vissza a következő 48 órában változatlan venlafaxin (5%), konjugálatlan ODV (29%), konjugált ODV (26%) vagy egyéb kisebb inaktív metabolitok (27%) formájában.
A venlafaxin és az ODV plazma clearance-ének átlagos ± egyensúlyi állapota 1,3 ± 0,6 l/h/kg, illetve 0,4 ± 0,2 l/h/kg.
Speciális betegcsoportok
• Kor és nem: Az alany kora és neme nem befolyásolja szignifikánsan a venlafaxin és az ODV farmakokinetikai paramétereit.
• Gyors/lassú metabolizálók a CYP2D6-on keresztül: A venlafaxin plazmakoncentrációja magasabb a lassú metabolizálóknál a CYP2D6 útvonalon keresztül, mint azoknál, amelyek gyorsan metabolizálódnak a CYP2D6 útvonalon keresztül. Mivel a venlafaxin és az ODV teljes expozíciója (AUC) a CYP2D6 lassú és gyors metabolitjaiban hasonló ehhez az izoenzimhez, a venlafaxin dózisának differenciálása nem szükséges e két betegcsoport esetében.
• Májkárosodásban szenvedő betegek: Child-Pugh A (enyhe májkárosodás) és Child-Pugh B (mérsékelt májkárosodás) betegeknél a venlafaxin és az ODV felezési ideje meghosszabbodott a normál alanyokhoz képest. A szájon át történő clearance mind a venlafaxin, mind az ODV esetében csökkent. Magas fokú egyéni változékonyságot figyeltek meg. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok korlátozottak.
• Vesekárosodásban szenvedő betegek: dialízisben szenvedő betegeknél a venlafaxin eliminációs felezési ideje körülbelül 180% -kal meghosszabbodott, a clearance pedig körülbelül 57% -kal csökkent a normál alanyokhoz képest. Az ODV plazma felezési ideje körülbelül 142% -kal meghosszabbodott, a clearance pedig körülbelül 56% -kal csökkent. Súlyos vesekárosodásban és hemodialízist igénylő betegeknél az adag módosítása szükséges.
Káros hatások
A klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatások (> 1/10) hányinger, xerostomia, fejfájás és verejtékezés voltak (beleértve az éjszakát is). A mellékhatásokat az alábbiakban mutatjuk be, készülékek, rendszerek és szervek szerint osztályozva, a megnyilvánulás gyakoriságától függően.
• Hematológiai/nyirokrendszeri: ritkábban - véraláfutás, emésztőrendszeri vérzés; ismeretlen gyakoriság - nyálkahártya vérzés, elhúzódó vérzési idő, trombocitopénia, vérdiszkrázia (beleértve az agranulocitózist, aplasztikus vérszegénységet, neutropeniát és pancytopeniát);
• Anyagcsere/táplálkozás: gyakran - a szérum koleszterinszintjének növekedése, fogyás; kevésbé gyakori - súlygyarapodás; ismeretlen gyakorisággal - kóros májfunkciós tesztek, hyponatremia, hepatitis, nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréciós szindróma (SIADH), fokozott prolaktinszint;
• Idegrendszer: nagyon gyakori - xerostomia, fejfájás; gyakran - rendellenes álmok, csökkent libidó, szédülés, fokozott izomtónus (magas vérnyomás), álmatlanság, idegesség, paresztézia, szedáció, remegés, zavartság, deperszonalizáció; kevésbé gyakori - apátia, hallucinációk, myoclonus, izgatottság, koordinációs és egyensúlyzavarok; ritka - pszichomotoros akathisia/izgatottság, görcsök, mániás reakciók; ismeretlen gyakorisággal - rosszindulatú neuroleptikus szindróma (NMS), szerotonerg szindróma, delírium, extrapiramidális reakciók (beleértve a disztóniát és a dyskinesiát), tardív diszkinézia, ötletek és öngyilkossági magatartás;
• Érzékszervek: gyakori - akciós rendellenességek, mydriasis, látászavarok; ritkábban - megváltozott ízérzés, fülzúgás; ismeretlen gyakorisággal - zárt szögű glaukóma;
• Szív-és érrendszer: gyakori - magas vérnyomás, értágulat (leggyakrabban hőhullámok/átmeneti arc hiperémia), szívdobogás; kevésbé gyakori - poszturális hipotenzió, syncope, tachycardia; ismeretlen gyakorisággal - hipotenzió, QT-megnyúlás, kamrai fibrilláció, kamrai tachycardia (beleértve a torsade de pointes-t is);
• Légzőrendszer: gyakori - lépcsőzetes; ismeretlen gyakorisággal - tüdő eozinofília;
• Emésztőrendszer: nagyon gyakori - hányinger; gyakran - étvágytalanság, székrekedés, hányás; kevésbé gyakori - bruxizmus, hasmenés; ismeretlen gyakorisággal - hasnyálmirigy-gyulladás;
• kültakaró: nagyon gyakori - izzadás (beleértve az éjszakai izzadást is); kevésbé gyakori - átmeneti kiütés, alopecia; ismeretlen gyakorisággal - polimorf eritéma, toxikus epidermális nekrolízis, Stevens-Johnson szindróma, viszketés, csalánkiütés;
• Mozgásszervi: ismeretlen gyakorisággal - rhabdomyolysis;
• Uro-genitális traktus: gyakori - ejakulációs rendellenességek, anorgasmia, merevedési zavar (impotencia), vizelési rendellenességek (főleg tétovázás), fokozott vérzéssel vagy fokozott szabálytalan vérzéssel járó menstruációs rendellenességek (pl. menorrhagia, metrorrhagia), pollakiuria; ritkábban - vizelet visszatartás;
• Rendellenességek az egész testben: gyakran - aszténia (fáradtság), hidegrázás; kevésbé gyakori - fényérzékenységi reakció; ismeretlen gyakorisággal - anafilaxia.
Más gyógyszerek hatása a venlafaxinra
Ketokonazol (CYP3A4 inhibitor). Egy ketokonazollal végzett farmakokinetikai vizsgálat gyors (MR) vagy lassan (ML) metabolizáló betegeknél a CYP2D6 révén magasabb venlafaxin (70% és 21% CYP2D6 ML és MR betegek esetén) és O-demetilvenlafaxin ( A ketokonazolt követően CYP2D6-os betegeknél (ML, illetve MR) 33% és 23%. A CYP3A4 inhibitorok (pl. Atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, ketokonazol, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin) és a venlafaxin együttes alkalmazása növelheti a venfaxin és az O koncentrációt. Ezért óvatosság szükséges, ha a beteget egyidejűleg CYP3A4 gátlóval és venlafaxinnal kezelik.
A venlafaxin hatása más gyógyszerekre
• lítium. A venlafaxin és a lítium egyidejű alkalmazása esetén szerotonerg szindróma léphet fel;
• diazepam. A venlafaxin nincs hatással a diazepám és aktív metabolitja, a demetildiazepám farmakokinetikai és farmakodinamikai paramétereire. Úgy tűnik, hogy a diazepám nem befolyásolja a venlafaxin vagy az O-demetilvenlafaxin farmakokinetikai paramétereit. Nem ismert, hogy van-e farmakokinetikai és/vagy farmakodinamikai kölcsönhatás más benzodiazepinekkel;
• imipramin. A venlafaxin nem befolyásolta az imipramin és a 2-OH-imipramin farmakokinetikai paramétereit. Amikor napi 150–150 mg venlafaxint adtak be, a 2-OH-dezipramin AUC dózisfüggő növekedése 2,5–4,5-szeres volt. Az imipramin nem befolyásolta a venlafaxin és az O-demetilvenlafaxin farmakokinetikai paramétereit. Ennek az interakciónak a klinikai jelentősége nem ismert. Óvatosan kell eljárni a venlafaxin és az imipramin együttes alkalmazásakor;
• haloperidol. A haloperidollal végzett farmakokinetikai vizsgálat a teljes orális clearance 42% -os csökkenését, az AUC és Cmax 70% -os, 88% -os növekedését mutatta, de a haloperidol felezési ideje nem változott. Ezt figyelembe kell venni a haloperidollal és a venlafaxinnal egyidejűleg kezelt betegeknél. Ennek az interakciónak a klinikai jelentősége ismeretlen;
• risperidon. A venlafaxin 50% -kal növelte a risperidon AUC-értékét, de nem befolyásolta szignifikánsan a teljes aktív rész (risperidon és 9-hidroxi-riszperidon) farmakokinetikai profilját. Ennek az interakciónak a klinikai jelentősége ismeretlen;
• metoprolol. A venlafaxin és a metoprolol együttadása egészséges önkéntesekben mindkét gyógyszer farmakokinetikai interakciós vizsgálatában a metoprolol plazmakoncentrációjának körülbelül 30-40% -os növekedését eredményezte, anélkül, hogy befolyásolta volna aktív metabolitjának, az α-hidroxi-metoprolnak a plazmakoncentrációját. Ennek a megállapításnak a klinikai jelentősége magas vérnyomásban szenvedő betegeknél nem ismert. A metoprolol nem befolyásolta a venlafaxin és aktív metabolitja, az O-demetilvenlafaxin farmakokinetikai paramétereit. Óvatosan kell eljárni a venlafaxin és a metoprolol együttes alkalmazásakor;
• indinavir. Az indinavirral végzett farmakokinetikai vizsgálat az AUC 28% -os, az indinavir Cmax 36% -os csökkenését mutatta. Nem befolyásolta a venlafaxin és az O-demetilvenlafaxin farmakokinetikai paramétereit. Ennek az interakciónak a klinikai jelentősége nem ismert.
Segít. univ. Dr. Carolina Negrei, bentlakó belgyógyász, Gyógyszerésztudományi Kar Toxikológiai Tanszék, UMF "Carol Davila", Bukarest
Bibliográfia:
1. Muth E. A., Haskins J. T., Moyer J. A., Husbands G. E., Nielsen S. T., Sigg E. B., az új biciklusos vegyület Wy-45,030 antidepresszáns biokémiai profilja, etil-ciklohexanol-származék, Biochem Pharmacol 1986; 35: 4493-7;
2. Buckley N. A., McManus P. R., A szerotoninerg és egyéb antidepresszánsok halálos toxicitása: az Egyesült Királyság halálozási adatainak elemzése, Br Med J 2002; 325: 1332-3;
3. Peano C., Leikin J. B., Hanashiro P. K., Görcsrohamok, kamrai tachycardia és rhabdomyolysis a venlafaxin és a lamotrigin lenyelése következtében, Ann Emerg Med 1997; 30: 704-8;
4. Freemantle N., House A., Song F., Mason J. M., Sheldon T. A., Szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlók előírása az öngyilkosság megelőzésének stratégiájaként, Br Med J 1994; 309: 249-53.
Kapcsolódjon az orvosi-gyógyszerészeti hírekhez és felfedezésekhez!
Adatait levelezési célokra és kereskedelmi kommunikációra használjuk fel. További információkért kattintson ide.