Vildagliptin - biológia
nagyon jó vízben és DMSO-ban [3]
Vildagliptin egy orális antidiabetikus gyógyszer, amelyet a Novartis dobott piacra 2008 tavaszán. A hatóanyagot Európa-szerte hagyta jóvá az Európai Gyógyszerügynökség. [5] Az adamantánszármazék, a vildagliptin a szitagliptin után a dipeptidil-peptidáz-4 inhibitorok új osztályának második gyógyszere, és felfedezőjéről, Edwin B. Villhauer vegyészről kapta a nevét. Az inkretin utánzó szerektől, például az exenatidtól eltérően ezek utánozzák Gliptin ne kövesse nyomon az inkretinek szerkezetét, hanem akadályozza azok lebontását. Mint minden újonnan jóváhagyott gyógyszer, a vildagliptin vényköteles is.
Hatásmód és farmakológia
Incretinek
A glükózfüggő inzulininotróp peptid (GIP) és a glükagon-szerű peptid 1 (GLP-1) olyan inkretinek, amelyek folyamatosan kiválasztódnak a belekből a véráramba. Az inkretin felszabadulása étkezés után fokozódik. A GIP és a GLP-1 egyaránt fokozza az inzulin szintézisét és felszabadulását a Langerhans-szigetek β-sejtjeiből, amelyek viszont a hasnyálmirigyben helyezkednek el. A GLP-1 csökkenti a glükagon kiválasztódását is, amelynek fő feladata a vércukorszint növelése, és amely az α sejtekben termelődik és tárolódik. Az inkretinek csak akkor hatnak az inzulin felszabadulására, ha evés után magas a vércukorszint. Ennek a hatásmódnak az egyik előnye, hogy hipoglikémia (vagyis a vércukorszint túlzott csökkenése, amelynek következményei lehetnek a görcsök és az eszméletvesztés) nem fordulhat elő, ha ezt a hatóanyagot szedik, ami néhány más antidiabetikus gyógyszerrel együtt lehetséges. A glükagon felszabadulásának gátlása csak a vércukorszint emelkedésekor megy végbe.
A dipeptidil-peptidáz-4 funkciója
Dipeptidil-peptidáz-4 (DPP4) exopeptidáz, hasítja a fehérjéket (am -terminális vége) egy dipeptid. A belekből felszabaduló GLP-1 néhány percen belül inaktiválódik, és már nem járul hozzá a vércukorszint csökkentéséhez.
A vildagliptin gátló hatása
A vildagliptin a DPP4 szubsztrátja, ellentétben a szitagliptinnel, amely a DPP4 kompetitív inhibitora. A Vildagliptin lelassítja a GLP-1 lebomlását azáltal, hogy gátolja a DPP4-et, és ezáltal magasabb és hosszabb ideig tartó GLP-1 koncentrációt hoz létre a vérben. A GLP-1 fokozott és elhúzódó jelenléte növeli a szervezet saját termelését és inzulin felszabadulását, és lassítja a glükagon felszabadulását. Ezek a hatások csökkentik a vércukorszintet. DPP4 inhibitorként a vildagliptin csak akkor működik, ha egyidejűleg képződik a GLP-1, és megnő a vércukor-koncentráció. Ez alacsonyabb hipoglikémia kockázathoz vezet a szulfonilureákkal vagy a glinidekkel összehasonlítva. A HbA1c érték csökkenését a vildagliptin bevitele során észlelték, ami a HbA1c érték mérését megelőző utolsó 8 hét vércukorszintjének állandó csökkenését tükrözi.
Dózisforma
A Vildagliptint a beteg orálisan, egészben és kevés vízzel veszi be. Az 50 mg vildagliptint tartalmazó monokészítményes tabletta (a regisztrációs okmányok szerint) világos, sárgás színű, lapos, kerek és 8 mm átmérőjű tabletta. 100 mg vildagliptint tartalmazó monokészítményes tabletta fehér vagy halványsárga és hosszúkás (14 x 5,5 mm). A kombinált készítmény tabletta sárga, ovális alakú, metszett élű tabletta.
alkalmazási területek
A Vildagliptint kétszeres kombinációban alkalmazzák a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére, és metforminnal, szulfonilureával vagy tiazolidindionnal kombinálják, ha a szóban forgó egyedi terápia nem elegendő a vércukorszint szabályozásához. A vildagliptin biztonságossága és hatékonysága hármas kombinációban azonban nem bizonyított. A vildagliptinnel végzett kezelés szintén csökkenti a HbA1c értéket. Az ajánlott napi adag 50 mg vagy 100 mg, az együttes gyógyszertől függően, és két napi adagra (egyenként 50 mg) kell felosztani. A Vildagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. [6]
Ellenjavallatok
Abszolút ellenjavallatok
A Vildagliptin nem alkalmazható:
- típusú cukorbetegség jelenlétében
- a ketoacidózis kezelésére
- ha súlyos májproblémái vannak, mivel ez növelheti a transzaminázokat (májértékek)
- ha terhes vagy
Relatív ellenjavallatok
A vildagliptin alkalmazása nem ajánlott:
- közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél és dializált betegeknél terminális veseelégtelenségben a korlátozott tapasztalat miatt
- NYHA III-IV fokozatú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél tapasztalathiány miatt
Interakciók
A klinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg kölcsönhatást más gyógyszerekkel. Az interakciók valószínűsége olyan alacsony, mert a vildagliptin nem metabolizálódik a citokróm P450 szupercsaládon keresztül, és így nem akadályozza a citokróm P450 által metabolizált hatóanyagok lebomlását, lebomlásukat sem akadályozza, valamint nem indukálja a citokróm P450 izoenzimet. A többi antidiabetikus szerrel való kölcsönhatáshoz hasonlóan a vércukorszint csökkenését tiazid diuretikumok, kortikoszteroidok, pajzsmirigy gyógyszerek és szimpatomimetikumok is károsíthatják.
Mellékhatások
A vildagliptinnel végzett monoterápia során alkalmanként hypoglykaemia és a transzaminázok (májenzimek) növekedése fordult elő (legalább minden ezredik vizsgálati személynél és legfeljebb minden századiknál). A májenzimek ilyen mértékű növekedése jelzi a lehetséges májkárosodást. A terápia során ellenőrizni kell a májértékeket. Az esetleges májkárosodás miatt a gyógyszert nem szabad naponta egyszer bevenni a tervek szerint, hanem két napi adagra kell felosztani. Feltűnőek a húgyúti fertőzések, amelyek egy vizsgálatban csaknem háromszor gyakrabban fordultak elő, mint a placebo esetén.
Metforminnal kombinálva remegés, fejfájás, szédülés, hipoglikémia (valamivel gyakoribb, mint a metformin + placebo), hányinger és esetenként fáradtság jelentkezett gyakran (legalább minden századik tesztalanyban és legfeljebb minden tizedikben).
Szulfonilkarbamiddal kombinálva gyakori volt a hipoglikémia (valamivel gyakrabban a vildagliptin és a glimepirid esetében, mint a placebo és a glimepirid esetében), remegés, fejfájás, szédülés, aszténia és esetenként székrekedés. Nagyon ritkán (tízezer tesztalany közül kevesebb mint egynél) alakult ki nasopharyngitis (az orr és a torok nyálkahártyájának gyulladása).
Tiazolidinedionnal kombinálva testtömeg-növekedést és perifériás ödémát figyeltek meg, esetenként fejfájást és aszténiát.
Előny/kockázat felmérés
A Vildagliptin a HbA1c-t (a vércukorszint szabályozásának helyettesítő markere) csökkenti 0,5–0,8% (50 mg) vagy 0,7–1,1% (100 mg) szintet a placebóhoz képest. Ez valamivel rosszabb, mint a többi orális antidiabetikus gyógyszer. A roziglitazonnal és a metforminnal összehasonlítva nem volt alacsonyabbrendűség. Nincsenek adatok a hosszú távú biztonságosságról vagy a diabetes mellitus késői szövődményeire gyakorolt hatásról.
Farmakokinetika
Abszorpció
Ha a hatóanyagot tartalmazó tablettát éhgyomorra vesszük, a maximális plazmaszint 1,7 óra múlva érhető el. Ha a tablettát étkezés után vették be, az akkor valamivel alacsonyabb maximális plazmaszint a bevétel után körülbelül 2,5 órára változik. A biohasznosulás mindkét esetben 85% volt.
terjesztés
A Vildagliptin plazmafehérjéhez való kötődése 9,3%, ami szinte kiküszöböli a plazmafehérje-elmozdulás miatti gyógyszerkölcsönhatások kockázatát. Az egyensúlyi állapotban az eloszlás térfogata iv. Beadás után 71 liter, ami arra utal, hogy a vildagliptin nemcsak keringési.
Anyagcsere
A vildagliptin teljes adagjának 69% -a metabolizálódik. A teljes dózis 57% -a hidrolizálódik a cianocsoporton, az inaktív karbonsav metabolit képződik. A teljes dózis 4% -a hidrolizálódik az amidkötésnél. A DPP4 szintén hozzájárul a vildagliptin hidrolíziséhez. A citokróm P450 szupercsalád izoenzimjein keresztül a vildagliptin (a in vitro-Vizsgálatok) nem metabolizálódnak.
megszüntetése
A teljes adag körülbelül 85% -a ürül a vizelettel, 15% -a pedig a széklettel. Az eliminációs felezési idő kb. 2 óra az intravénás beadás után, és 3 óra az orális beadás után.
kémia
A vildagliptin neve az IUPAC-nómenklatúra szerint (2S.) pirrolidin-2-karbonitril; így az adamantán származéka. A Vildagliptin fehér vagy enyhén sárga vagy enyhén szürke kristályos por; a polimorf változások egyelőre ismeretlenek. Nem higroszkópos, vízben és szerves oldószerekben nem nagyon oldódik. A Vildagliptin egy kiralitási centrummal és így két enantiomerrel rendelkezik, amelyek közül a (S.) Enantiomer (a Eutomer) gyógyszerként használják. A (R.) Az enantiomer a biológiailag inaktív distomer.