Zonisamid - "új" régi gyógyszer
Dr. Annemarie Musch, Stuttgart
A zonisamiddal (Zonegran®) végzett kiegészítő terápia a refrakter fokális epilepsziában szenvedő betegeknél jelentősen csökkentette a rohamok gyakoriságát a placebóhoz képest. Továbbá, a placebóhoz képest lényegesen több beteg reagált erre a kiegészítő kezelésre. A terápia leggyakoribb mellékhatásai az álmosság, a szédülés és a fogyás voltak. A zonisamid (Zonegran®) engedélyezett kiegészítő terápiára fokális epilepsziában szenvedő felnőtteknél, másodlagos generalizált rohamokkal vagy anélkül. Ezt az "új" epilepsziát már évek óta használják Japánban és az USA-ban, és Eisai sajtótájékoztatóján mutatta be.
Németországban a lakosság mintegy 0,8% -a szenved epilepsziában. A különféle kezelési lehetőségek - gyógyszeres terápia (epilepszia elleni gyógyszerek), epilepsziás műtétek és alternatív módszerek, például vagus idegstimuláció - ellenére a görcsrohamoktól való kívánt mentesség és az epilepszia teljes ellenőrzése a betegek legfeljebb egyharmadánál nem érhető el. További terápiás lehetőségek kívánatosak ahhoz, hogy sikeresen kezelni tudjuk azokat a betegeket, akik korábban nem voltak kezelhetők a terápiában.
Zonisamid (Zonegran®, 1,2-benzizoxazol-3-metánszulfonamid, 1. ábra) egy "új" epilepszia, amely szerkezetileg különbözik a többi epilepszia elleni gyógyszertől. Úgy tűnik, hogy a zonisamid antiepileptikus hatása elsősorban a feszültségfüggő Na + (pre- és posztszinaptikus) és Ca2 + csatornák (T-típusú) blokádján és így az idegsejtek membránpotenciáljának stabilizálásán alapul. Különböző egyéb hatásmechanizmusok is fontosak lehetnek az anyag hatása szempontjából: Például bemutatták a gerjesztő (pl. Glutamáton keresztül) és a gátló (pl. Γ-aminovajsavval) jelátvitelre gyakorolt hatást. A karbonanhidráz bizonyítottan gyenge gátlása a zonisamid által szintén hozzájárulhat a membránpotenciál stabilizálásához a Na +, K + és HCO3-ionok fokozott vesekiválasztása révén.
A zonisamid hosszú felezési ideje (kb. 63 óra) más epilepszia elleni gyógyszerekhez képest. Az anyag főleg vesén keresztül eliminálódik. Fontos metabolikus reakciók az acetilezés, valamint a redukció és az azt követő glükuronidáció. A citokróm P-450 enzimek (CYP3A4 és CYP2D6) szintén érintettek, de úgy tűnik, hogy a zoniszamid nem gátolja vagy indukálja ezeket az enzimeket. A karbamazepin, a lamotrigin, a fenitoin és a valproinsav csekély hatást gyakorol a farmakokinetikára. Ezzel szemben, ha a citokróm P-450 enzimrendszert más gyógyszerek indukálják, a zonisamid dózisának módosítását kell betartani.
A zonisamid epilepszia elleni gyógyszerként Japánban 1989 óta, az USA-ban pedig 2000 óta van forgalomban, és mára Európában engedélyezték kiegészítő terápiára fokális epilepsziában szenvedő felnőtteknél, másodlagos generalizált rohamokkal és anélkül. Randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos III. Fázisú vizsgálatokban összesen több mint 800 refrakter fokális epilepsziában szenvedő beteget kezeltek zonisamiddal kiegészítő gyógyszerként a hatékonyság és a tolerálhatóság vizsgálata érdekében. A betegek jelenlegi epilepsziaellenes gyógyszere egy-három gyógyszert tartalmazott (főleg fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, primidon vagy valproinsav).
E tanulmányok egyikének elsődleges célkitűzései (351 beteg) a zonisamid-terápia során a szekunder generalizáció nélküli komplex-fokális rohamok gyakoriságának átlagos százalékos változása és a kezelésre reagáló betegek aránya voltak. A terápiára adott válasz elsősorban azt határozta meg, hogy a komplex fokális rohamok gyakorisága másodlagos generalizáció nélkül legalább 50% -kal csökkent az alapértékhez képest. A másodlagos vizsgálati célok a másodlagos generalizáció nélküli részleges rohamok gyakoriságának, valamint az összes rohamnak és a beteg terápiára adott válaszának átlagos százalékos változása voltak.
A pácienseket négy különböző kezelési csoportba sorolták egy 12 hetes kiindulási fázis után, amelyben a rohamokat dokumentálták a meglévő antiepileptikus terápia során. A betegek placebót vagy zonisamidot is kaptak különféle dózisokban (végső adag: 100, 300 vagy 500 mg naponta). A zonisamid dózisát a végső dózisig titráltuk összesen 6 hét alatt. Ezt a fázist egy 18 hetes kezelési szakasz követte a megfelelő végső dózissal vagy placebóval. A vizsgálat végén 294 beteg adatait lehetett értékelni a hatékonyság elemzéséhez.