30 HDL-C Új terápiás cél
bevezetés
A szív- és érrendszeri megbetegedések a nyugati világban ma is a halálozás legfőbb oka.Az érelmeszesedés olyan betegség, amelyet genetikai és környezeti tényezők határoznak meg. Az életkor, a nem, a magas vérnyomás, a dohányzás, a cukorbetegség és a pozitív családi kórtörténet mellett a független kockázati tényezők közé tartozik a magas LDL-koleszterin (alacsony sűrűségű lipoprotein) és az alacsony HDL (nagy sűrűségű lipoprotein) koleszterinszint is.
Irányelvek
A jelenlegi irányelvek elsődlegesen az LDL-koleszterinszint csökkentésére irányulnak, és első vonalbeli terápiaként a HMG-Co-A reduktáz inhibitorokat (sztatinokat) javasolják. Az amerikai és az európai társadalmak a következőket javasolják: Az elsődleges megelőzés részeként az összkoleszterin esetében 5,0 mmol/l (190 mg/dl), az LDL-koleszterin esetében pedig legfeljebb 3 mmol/l (115 mg/dl) felső határt kell betartani.
Az alsó határértékek nyilvánvaló szív- és érrendszeri betegségben szenvedőkre és diabetes mellitusban szenvedőkre vonatkoznak: az összkoleszterin-értéknek ≤4,5 mmol/l (≤ 175 mg/dl) és az LDL-koleszterinértéknek ≤2,5 mmol/l (≤100 mg/dl) kell lennie.
A HDL-koleszterinértékek vonatkozásában a mai napig nem határoztak meg minimális értékeket. Az alacsony HDL-koleszterinszint, amely férfiaknál ≤1,0 mmol/l (≤40 mg/dl) és nőknél ≤ 1,3 mmol/l (≤46 mg/dl), a szív- és érrendszeri betegségek független rizikófaktorának számít.
Járványtan
Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a HDL mindössze 10 mg/dl (0,26 mmol/l) növekedése 30% -kal csökkenti a szívinfarktus kockázatát. Hasonló inverz összefüggést mutattak a szívroham kockázata és a magas szérumszint között az apolipoprotein A-1 esetében, amely a HDL fő strukturális fehérje.
A nyilvánvaló CHD-ben szenvedő betegek, különösen a fiatal betegek mintegy 40% -ának alacsony a HDL-szintje, de normális a teljes és az LDL-koleszterin szintje. Alacsony HDL-értékeket gyakran találnak családi hiperlipidémiával kombinálva, valamint inzulinrezisztencia, elhízás és artériás hipertónia vagy metabolikus szindróma kapcsán.
A gyulladásos mechanizmusok egyre fontosabbak az arterioszklerózis kialakulásában - a gyulladásos markerek, mint például a nagyon érzékeny CRP (hs-CRP) és az interleukin 6 (IL-6), prognosztikusak a koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél. A gyulladásos kaszkád csökkenti az endothelium normál képességét nitrogén-oxid (NO) termelésére. Leukocita tapadás és migráció van az érfalba. A vérlemezkék már nem akadályozhatók meg az aggregációban az érfalon.
A HDL hatása
A HDL-koleszterin központi szerepet játszik a reverz koleszterin transzportban; szállítja a koleszterint a perifériás szövetekből a májba, ezáltal a perifériás szövetek koleszterinfelvétele csökken. A HDL hatásmechanizmusai azonban messze túlmutatnak a puszta reverz koleszterin transzporton. A HDL részecskéknek számos hatása van: megakadályozhatják az érfal LDL részecskéinek oxidatív károsodását. Továbbá a HDL és apolipoprotein A-1 képes megkötni különböző lipopoliszacharidokat és endotoxint, és semlegesíteni őket. A HDL-koleszterin gátolhatja a komplement aktiválódását, és megakadályozhatja a makrofágok beszivárgását az érfalba.
Összességében elmondható, hogy a HDL-koleszterin gyulladáscsökkentő, antitrombotikus, apoptotikus és antioxidáns hatású. Ezek a pleiotróp hatások teszik a HDL-t ideális célpontjává a kardiovaszkuláris betegségek megelőzésére és terápiájára vonatkozó új terápiás megközelítések számára.
A tanulmány eredményei
A "Helsinki Heart Study" szolgáltatta az első jelzéseket a HDL emberre gyakorolt pozitív hatásairól. A HDL-koleszterinszint 11% -os növekedését 4000 férfiban találták, akiknél a gemfibrozil magas koleszterinszintet mutatott. A statisztikai elemzés azt mutatta, hogy a HDL független előrejelzője volt a kardiovaszkuláris események csökkenésének.
Számos populációs tanulmány következett, amelyek azt is kimutatták, hogy a HDL a szív- és érrendszeri betegségek egyik legerősebb független mutatója.
A HDL-koleszterinszint növelésének hagyományos megközelítései kevés sikert mutattak. Mérsékelt alkoholfogyasztás, fokozott fizikai aktivitás és a nikotinfogyasztás abbahagyása legfeljebb 10% -kal javíthatja a HDL plazmaszintjét.
A nikotinsav-kiegészítők akár 30% -kal is képesek emelni a HDL szintet.
Mint azt meg tudtuk mutatni, a helyreállított HDL-vel végzett intravénás infúzió normalizálja az endotheliális funkció károsodását hiperkoleszterinémiás betegeknél azáltal, hogy növeli a NO biohasznosulását.
További preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a plazmaferezissel nyert homológ HDL intravénás beadása megakadályozhatja az arteriosclerosis előrehaladását, és akár csökkentheti az arterioscleriosis korábbi jeleit, az úgynevezett "zsíros csíkokat".
A HDL-koleszterin speciális változata, az ApoA-1 Milano szintén terápiás lehetőséggé válhat. Az 1980-as években olasz kutatók a HDL-koleszterin ezen változatát fedezték fel a Garda-tó egyik kisvárosában. Különösen hatékony a koleszterin eltávolításában az artériás falból. Egy kis, kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban 47 akut koronária szindrómában szenvedő beteg kapott 5 hetente apoA-1-Milano infúziót, az apolipoprotein A-1 variánsát. Az érintett koszorúér aterómatérfogata a terápia előtt és után intravaszkuláris ultrahangvizsgálattal megbecsülhető volt. A statisztikai értékelés az atheroma térfogatának jelentős, 1–4 százalékos csökkenését mutathatta. Ezek az alkalmazások azonban intravénás infúziót igényelnek, ezért nem alkalmasak hosszú távú kezelésre.
Hasonló hatást tapasztaltak a HDL szérumszintjére transzgénikus egerekben és nyulakban, amikor a humán apolipoprotein A-1 gént túlexpresszálták.
Hogyan lehet növelni a HDL szintet?
A fibrátokkal jelentős HDL növekedés érhető el. Hamarosan új anyagcsoportok állnak rendelkezésre. Különösen ígéretes csoport a koleszteril-észter transzfer fehérje inhibitorok (CETP).
Ez az anyagcsoport gátolja a koleszteril-észterek átjutását az apolipoprotein B-t tartalmazó zsírkomponensekbe, ami a HDL-frakció növekedéséhez vezet. Két ígéretes anyag, a torcetrapib és a JTT-705, a kezdeti klinikai vizsgálatok során képes volt elérni a HDL-koleszterin 34% -91% -ra való növekedését. A HDL-értékek jelentős növekedését, a kezdeti értékek akár 106% -áig, statinokkal kombinálva is mértük.
A következő fázisban azonban be kell mutatni, hogy a HDL-értékek növekedése egy potenciális klinikai javuláshoz is vezethet.
Erről kezdeti klinikai adatokat tudtunk nyújtani. A hiperlipidémiában szenvedő betegek javították az érrendszer működését 4 héttel a CETP inhibitor JTT-705 bevétele után. Ez különösen igaz az alacsony HDL-értékű betegekre.
A CETP inhibitorok anyagosztálya eddig a HDL értékek sikeres növekedését mutatta, kevés mellékhatással. Nagy klinikai tanulmányokat kell követni, hogy megerősítsék a jövőbeni kardiovaszkuláris események előnyeit.
1. ábra: A reverz lipidtranszportban betöltött központi szerepe mellett a HDL gyulladásgátló, pro-fibrinolitikus és antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik. Ezek a pleiotróp hatások teszik a HDL-koleszterint ideális célpontjává a kardiovaszkuláris betegségek elsődleges és másodlagos megelőzésének új terápiás megközelítései számára.
2. ábra: A különböző lipoproteineknek különböző feladataik vannak. Miután a koleszterint felszívta a HDL részecskék, az észterezés az LCAT (lecitin: koleszterin-aciltranszferáz) segítségével gömb alakú β3-HDL részecskék képződéséhez vezet, amelyek viszont több koleszterint képesek felszívni. A koleszterin-észter transzfer fehérje (CETP) a koleszteril-észtereket trigliceridekkel cseréli. A koleszteril-észtereket ezután egy LDL-receptoron keresztül eltávolítják a vérkeringésből. A HDL részecskéket a máj felszívja az SR-BI «megkötő receptor» útján.
Dr. med. Frank Hermann
Kardiológiai Klinika, Zürichi Egyetemi Kórház