A cirkadián órák és az anyagcsere és a környezeti jelek metabolikus integrációja
Hélène Duez 1, 2, 3, 4 *, Yasmine Sebti 1, 2, 3, 4 és Bart Staels 1, 2, 3, 4 **
1 Institute Pasteur de Lille, 1, rue du Professeur Calmette, 59019 Lille, Franciaország
2 Inserm UMR 1011, magreceptorok, szív- és érrendszeri betegségek és cukorbetegség, Lille, Franciaország
3 Lille 2 Egyetem, Gyógyszerészeti és Biológiai Tudományok Kar, Orvostudományi Kar, 59006 Lille, Franciaország
4 Európai Diabétesz Genomikai Intézet (EGID), FR 3508, 59000 Lille, Franciaország
Testünkön a cirkadián eltérései vannak, amit egy önfenntartó napi aktivitási ritmus/alvásváltás, testhőmérséklet, pulzus, anyagcsere és sok hormon kiválasztása szemléltet. Ezeket a ritmusokat egy molekuláris óra generálja, amely érzékeny az energiaállapotra, és mindegyik sejtünkben jelen van. Evolúciós előnyt nyújtanak a kiszámítható események előrejelzésével (táplálékfelvétel, lefekvés). Ezért nem meglepő, hogy az óra zavarai (műszakos munka, alváshiány) káros következményekkel járnak egészségünkre.
A cirkadián ritmusokat egy belső molekuláris óra generálja, amely szinkronizálja a napi fiziológiai változásokat a nappali/éjszakai váltakozással. Számos viselkedési és fiziológiai folyamat mutatja a cirkadián ritmust, beleértve a mozgásszervi aktivitást, az alvás/ébrenlét ciklusait, valamint az anyagcsere és az endokrin folyamatokat. A perifériás szövetekben a molekuláris óra érzékeli az energiaállapotot, magával ragadja az étkezési idő, és reagál az üzemanyagmérőként működő metabolitokra, így az óramű az anyagcsere fluxusait a legmegfelelőbb időkeretre tudja irányítani. Ennek következtében a biológiai óra és a környezeti jelek eltérése, például a jetlag vagy a műszakos munka során, az anyagcsere homeosztázisának megzavarását eredményezheti. Az emberi és állatkísérletekből származó növekvő bizonyítékok valóban szemléltetik a cirkadián eltérések és a kardio-metabolikus betegségek közötti kapcsolatot.
Ez a cikk a "Cukorbetegség: újonnan megjelenő terápiás megközelítések" című tematikus kérdés része.
A biológiai ritmus megváltozásának okai és következményei. A cirkadián ritmusainkat egy molekuláris óra generálja, és szinkronizálják olyan környezeti jelekkel, mint a fény vagy az étkezés ideje. Ha ezek a jelek megváltoznak, vagy amikor a mutációk megváltoztatják az órarendszerben részt vevő fehérjéket kódoló gének expresszióját, az óra már nem képes megfelelően szabályozni fiziológiánkat. Különböző kórképek következhetnek, az alvászavaroktól a depresszióig, de bizonyos rákos megbetegedések, valamint anyagcsere- és hormonális rendellenességek is, amelyek elhízás, cukorbetegség és kardiovaszkuláris szövődmények kialakulásához vezethetnek.
A biológiai óra molekuláris mechanizmusai
Óra- és anyagcsere-állapot kapcsolás. A központi és a perifériás órák integrálják a fény és az étkezési jeleket, és koordinálják a biológiai ritmusokat. Molekuláris szinten a CLOCK és a BMAL1 aktivátorok növelik a Per és Cry represszorok expresszióját, amelyek elegendő mennyiségben belépve a magba a CLOCK/BMAL1 elnyomásához. Egy második transzkripciós hurok átfedi az elsőt: A CLOCK/BMAL1 aktiválja a Rev-erbα és ROR expresszióját, amelyek viszont szabályozzák a CLOCK és a BMAL1 értékeket. A metabolikus jeleket számos transzláció utáni módosítás útján továbbítják az órára, amelyek módosítják ezen fehérjék stabilitását és hatását, ezáltal lehetővé téve a ciklus periódusának beállítását. RN: nukleáris receptor; NHRE: válaszelem egy nukleáris receptorra; NAMPT: nikotinamid-foszforibozil-transzferáz.
Ezen transzkripciós hurkok mellett léteznek poszttranszlációs módosítások (foszforiláció, ubiquitation, acetilezés/dezacetilezés stb.), Amelyek e különféle fehérjék stabilitásának modulálásával játszanak szerepet a generált ciklus periódusában, és lehetővé teszik annak kiigazítását. 24 óra múlva ([1] egy nemrégiben készült áttekintéshez). A közelmúltban bizonyíték van arra, hogy a miRNS-ek további szintű ellenőrzést végeznek az óra felett. Például a miRNA122, amely a Rev-erbα közvetlen irányítása alatt áll, ritmikus expressziót mutat az egér májában, ahol viszont számos, az anyagcserében részt vevő gént szabályoz [2, 3]. Az epigenetikus változások az óra és az anyagcsere jelek összekapcsolásában is szerepet játszanak. Számos hiszton-dezacetiláz, például a Sirt1 (sirtuin 1) és a HDAC3 található a Rev-erbα/NcoR komplexben (nukleáris receptor ko-represszor fehérje), így lehetővé teszi ezen jelek integrálását. A HDAC3 törlése anyagcserezavarokhoz, valamint órazavarokhoz vezet [4]. Más módosítások, például a metiláció és a kromatin átalakítása fontos szerepet játszanak az anyagcsere cirkadián szabályozásában (lásd [5] áttekintésként).