A Cushing-szindrómához társuló magas vérnyomás - Galenus Magazine
Dr. Elena-Iuliana Paşcu, endokrinológiai szakember,
Kilostop Nutrition Clinic, Bukarest
A Cushing-szindrómát a glükokortikoidok feleslegének tartós kitettsége okozza. A Cushing-szindróma diagnózisa lépésről lépésre jár, és az ok meghatározása bizonyos esetekben nehéz lehet. A magas vérnyomás a Cushing-szindrómában szenvedő betegek körülbelül 80% -ában van jelen, és ez morbiditáshoz és halálozáshoz vezethet. Számos patogén mechanizmust javasoltak a glükokortikoidok által kiváltott magas vérnyomás esetén, ideértve a funkcionális mineralokortikoidok feleslegét, a renin-angiotenzin szabályozási rendellenességét és a kortizol érrendszerre gyakorolt kóros hatásait. A Cushing-szindróma optimális kezelése továbbra is a glükokortikoidok feleslegének okának sebészeti eltávolítása. Antiglükokortikoid és vérnyomáscsökkentő farmakológiai szerek és szteroidogenezis gátlók alkalmazhatók kiegészítő terápiaként a műtét előkészítésében, és olyan esetekben, amikor a műtét ellenjavallt vagy nem vezetett gyógyuláshoz.
Kulcsszavak: Cushing-szindróma, magas vérnyomás, glükokortikoidok
A Cushing-szindrómát a glükokortikoidok feleslegének tartós kitettsége okozza. A Cushing-szindróma diagnózisa lépésenkénti megközelítést foglal magában, és az ok megállapítása bizonyos esetekben kihívást jelenthet. A magas vérnyomás a Cushing-szindrómában szenvedő betegek körülbelül 80% -ában van jelen, és ez morbiditáshoz és halálozáshoz vezethet. Számos patogén mechanizmust javasoltak a glükokortikoidok által kiváltott magas vérnyomásért, ideértve a funkcionális mineralokortikoidok túlzott állapotát, a renin-angiotenzin-rendszer felfelé történő szabályozását és a kortizol káros hatásait az érrendszerre. A felesleges glükokortikoidok okának sebészi kivágása továbbra is optimális kezelés a Cushing-szindrómában. Antiglükokortikoid és vérnyomáscsökkentő szerek és szteroidogenezis gátlók alkalmazhatók kiegészítő kezelési módként a műtét előkészítésében, valamint olyan esetekben, amikor a műtét ellenjavallt vagy nem vezetett gyógyuláshoz.
Kulcsszavak: Cushing-szindróma, magas vérnyomás, glükokortikoidok
Bevezetés
A Cushing-szindróma egy ritka endokrinológiai állapot, amely a glükokortikoidok felesleges tartós és kóros expozíciójából ered. A Cushing-szindróma előfordulása a vizsgált populációtól függően változik, évente két-három eset/millió lakosság [1-3]. Újabb adatok arra utalnak, hogy ez valószínűleg alábecsülés, és a Cushing-szindróma gyakoribb lehet, mint azt korábban gondolták [4-5]. A glükokortikoidok szuprafiziológiai dózisai által okozott Iatrogén Cushing-szindróma valószínűleg sokkal gyakoribb (bár alulbecsült), mint endogén ok.
A Cushing-szindróma klinikai megjelenése nagymértékben változik. Noha a diagnózis durva megnyilvánulások esetén egyszerű, enyhe hypercortisolismusban a diagnózis nehéz lehet, különösen azért, mert a tünetek egyike sem tüneti kórjelző (1. táblázat). A Cushing-szindróma és az egyszerű elhízás jobb megkülönböztetése érdekében jelentett klinikai tünetek közé tartozik azonban a proximális izomgyengeség, a könnyen megszerezhető zúzódások, az 1 cm-nél nagyobb lilás csíkok és a magas vérnyomás [6-7]. A klinikai megjelenés különbözik a gyermekpopulációban, amelyben a súlygyarapodás és a növekedési retardáció hangsúlyosabb [8].
Amikor a klinikai megjelenés Cushing-szindrómára utal, a hiperkortizolizmus biokémiai megerősítésére van szükség. Az Endokrin Társaság 2008. évi diagnosztikai és kezelési irányelvei szerint a következő vizsgálatok bármelyike alkalmazható a Cushing-szindróma kezdeti diagnosztizálásához: ingyenes vizeletkortizol 24 órás vizeletben, éjszakai nyálkortizol vagy dexametazon szuppressziós teszt (DXM, ill. 1 mg éjszakán át, vagy alacsony dózisú dexametazon teszt, összesen 2 mg/nap alkalmazásával 48 órán keresztül) [9].
Két, rendellenes eredménnyel végzett vizsgálat után megállapítják a diagnózist, és meghatározzák a Cushing-szindróma okát. Az endogén Cushing-szindróma az ACTH-függő Cushing-szindrómába és az ACTH-független Cushing-szindrómába sorolható. Az ACTH-független Cushing-szindróma (15%) a mellékvesék daganatai (adenoma vagy carcinoma) vagy a mellékvese hiperplázia következtében megnövekedett autonóm kortizoltermelésből származik. Az ACTH-függő Cushing-szindróma okai között szerepel az agyalapi mirigy ACTH-termelésének növekedése (Cushing-kór, 70%) vagy más daganatok (méhen kívüli Cushing-szindróma, 15%), és ritkán a kortikotropint felszabadító hormon (CRH) -termelő daganatok [10 11].
A Cushing-szindróma minden formájában a normális CRH és ACTH szekréciót elnyomja a túlzott kortizolszint. Így a differenciáldiagnosztikai stratégia első lépése a plazma ACTH szintjének mérése. Az alacsony vagy nem kimutatható normálérték a hiperkortizolizmus mellékvese forrását, az úgynevezett ACTH-független formákat jelzi. A rendellenesség helyének azonosításához a mellékvese képalkotását (CT) kell elvégezni.
Az emelkedett vagy nem megfelelő ACTH-szint az agyalapi mirigy patológiáját vagy az ACTH méhen kívüli forrását tükrözi a kortizolfelesleg okaként. E két etiológia megkülönböztetése nehéz lehet. Először az agyalapi mirigy mágneses rezonancia képalkotását (MRI) kell elvégezni. Ha az agyalapi mirigy tömege meghaladja a 6 mm-t, és a CRH stimulációs teszttel végzett biokémiai vizsgálat és a nagy, 8 mg DXM dózis kompatibilis a Cushing-kórral, további vizsgálatra nincs szükség. Ha a biokémiai vizsgálat ellentmondásos és az agyalapi mirigy MRI normális vagy kétértelmű (6 mm-nél kisebb kialakulással), az alsó köves sinusból (IPSS) vett mintát kell figyelembe venni. Alternatív megoldásként az IPSS további biokémiai vizsgálatok nélkül is megszerezhető, mivel a diagnosztikai pontossága a legnagyobb. Az IPSS során a perifériához viszonyítva jelentős centrális ACTH gradiens (több mint 2 a CRH beadása előtt és 3 után több) Cushing-kórra utal. Szuggesztív diagnosztikai gradiens hiányában egy méhen kívüli forrást különféle képalkotó módszerekkel kell megvizsgálni [3,10].
Magas vérnyomás Cushing-szindrómában
A Cushing-szindrómában szenvedő betegek megnövekedett halálozását részben az érrendszeri megbetegedések fokozott kockázata okozza, amely akár ötször magasabb az általános populációs átlagnál [2,12]. Egy prospektív vizsgálatban az ultrahang az aktív Cushing-kórban szenvedő 25 beteg közül 8-ban atherosclerotikus plakkokat azonosított mindkét carotis artériában [13].
A magas vérnyomás, a kóros glükóztolerancia, a cukorbetegség, a dyslipidaemia és a zsigeri elhízás gyakori kardiovaszkuláris kockázati tényező a Cushing-szindrómában szenvedő betegeknél. A magas vérnyomás, bár nem változatlan, az endogén Cushing-szindróma általános jellemzője, a felnőtteknél körülbelül 80% -os a prevalencia. Még gyakoribb (95%) méhen kívüli Cushing-szindrómában [14], míg gyermekeknél és serdülőknél ritkábban (kb. 47%) [15]. Ezzel szemben a magas vérnyomás csak az iatrogén Cushing-szindrómában szenvedő betegek körülbelül 20% -ában van jelen, ahol ez korrelál a napi glükokortikoid dózissal [16,17].
Tanulmányok egyértelműen kimutatták, hogy az általános populációban a vérnyomás növekedésével nő a miokardiális infarktus, a szívelégtelenség, a stroke és a vesebetegség esélye [18]. A 40-69 éves népességet magában foglaló 61 prospektív vizsgálat metaanalízisében a szerzők arról számoltak be, hogy a szisztolés vérnyomás minden 20 mmHg-os vagy a diastolés vérnyomásban 10 mmHg-os növekedése kétszeresen növekedett. az iszkémiás szívbetegség és a stroke okozta halálozás [19].
A hipertónia morbiditásra és mortalitásra gyakorolt potenciális hatása miatt fontos megérteni az etiológiai tényezők fő etiológiáját vagy felhalmozódását, és megfelelően kezelni őket.
A vérnyomás élettana Cushing-szindrómában
Az egészséges felnőtteknél a vérnyomás naponta változik, alvás közben csökken a vérnyomás. Ez a csökkenés hasonló a kortizol-szekrécióéhoz, és tükrözheti a csökkent katekolamin-érzékenységet. A csökkent alvással összefüggő vérnyomás hiánya számos kóros állapotban tapasztalható, ideértve a glükokortikoidok által kiváltott magas vérnyomást is [20,21].
2004-ben Zacharieva és munkatársai egy olyan vizsgálatot végeztek, amely 24 órán át értékelte a járóbetegek vérnyomását, 100 Cushing-szindrómás (80 Cushing-kóros és 20 mellékvese okozta) és 40 esszenciális magas vérnyomásban szenvedő beteg megfigyelésével. Megállapították, hogy az éjszakai vérnyomás csökkenése az egyes típusú Cushing-szindrómában szenvedő betegeknél jelentősen csökkent az esszenciális magas vérnyomásban szenvedőkhöz képest. A pulzus éjszakai csökkenése azonban fennmaradt mindkét betegcsoportban. Az éjszakai vérnyomás hirtelen csökkenése javult a Cushing-szindróma kezelésével, és a javulás mértéke negatívan korrelált a hypercortisolism időtartamával [22]. Az exogén glükokortikoidok szuprafiziológiai dózisainak beadása az éjszakai vérnyomáscsökkenés hasonló veszteségéhez vezet [23].
A magas vérnyomás patogenezise Cushing-szindrómában
A glükokortikoidok fontos szerepet játszanak a vérnyomás szabályozásában. Számos mechanizmust posztuláltak annak magyarázatára, hogy a hypercortisolism hogyan vezet magas vérnyomáshoz Cushing-szindrómában. Ide tartoznak a kortizol mineralokortikoid hatásai, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválása és a kortizol hatása a perifériás érrendszerre [17, 24].
A kortizol mineralokortikoid hatásai: a 11-béta-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz szerepe
A kortizol kötődik mind az 1-es típusú receptorokhoz (mineralokortikoidok), mind a 2-es típusú receptorokhoz (glükokortikoidok). A glükokortikoidok által kiváltott magas vérnyomást a kortizol mindkét receptorra gyakorolt hatása közvetítheti. Sejt szinten a kortizol elérhetőségét a 11-béta-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz (11-β HSD) enzim két izoformája modulálja [25].
A 11-p HSD-1 egy foszfátfüggő nikotinamid-adenin-dinukleotid (NADPH) -enzim, amely nagyobb mennyiségben expresszálódik a májban és a zsírszövetben. Kétirányú aktivitással rendelkezik, és mind a dehidrogénezést (a kortizol kortizonná történő átalakulása), mind a redukciós reakciókat (a kortizol kortizollá történő átalakulása) katalizálja. In vivo főleg reduktázként funkcionál, az inaktív kortizont aktív kortizollá alakítja. Ez a reduktáz aktivitás a NADPH magas koncentrációin alapul, amelyek viszont a hexozo-6-foszfát-dehidrogenáz aktivitásától függnek az endoplazmatikus retikulumban.
A 11-β HSD-2 egy NAD-függő enzim, és elsősorban dehidrogenázként működik, hogy a kortizolt inaktív kortizonná alakítsa. Bőségesen kifejeződik a klasszikus cél-mineralokortikoid szövetekben, beleértve a vese kéregét, a vastagbelet és a nyálmirigyeket [17,25]. A 11-β HSD-1 és a -2 egyaránt jelen van az érrendszeri endothel sejtekben, a koszorúér sejtekben és az ér simaizomzatában, ezáltal modulálva a kortizol lokális hozzáférését az érfához [26,27].
In vitro a mineralokortikoid receptor hasonló kötődési affinitással rendelkezik mind a kortizollal, mind az aldoszteronnal szemben. Az egészséges emberek keringő kortizolszintje azonban körülbelül 100–1000-szer magasabb, mint az aldoszteronszint. A vese mineralokortikoid receptor in vivo szelektivitása az aldoszteron iránt megköveteli a kortizol átalakulását kortizonná 11-β HSD-2-vel, ami lehetetlenné teszi a mineralokortikoid receptorhoz való kötődést [28,29].
A 11-β HSD teljes aktivitása a vizelet szteroid metabolitjainak mérésével értékelhető. A kortizol és a kortizon az A gyűrűben 5 α- és 5 β-reduktázzal és 3 α-hidroxi-szteroid-dehidrogenázzal redukálódik, ami 5 β-tetrahidrokortizolhoz (THF), 5 α-tetrahidrokortizolhoz (allo-THF) és 5 β-hoz vezet. -tetrahidrokortizon (THE). A 11-β HSD-1 és 2 általános aktivitása a testben a vizelet kortizol arányában tükröződik
(CLU) és a kortizon metabolitok (THF + allo-THF/THE). Alternatív megoldásként a vizelet szabad kortizol-kortizon aránya vagy a plazma kortizol-kortizon arány is segíthet az értékelésben [25,30].
A Cushing-szindróma magas vérnyomásának lehetséges etiológiája a kortizol vese kortizonná történő átalakulásának csökkentése, ami fokozná a mineralokortikoid hatást. Cushing-szindrómában a THF + allo-THF/THE vizeletaránya megnő, különösen a legmagasabb CLU-val rendelkező betegeknél. Ezek a megállapítások azt sugallják, hogy a megnövekedett kortizolszint túlterhelheti a 11-β HSD-2 enzimet a szubsztráttelítettség miatt, ami a kortizol kötését eredményezi az mineralokortikoid receptorokhoz. Túlzott mineralokortikoid állapotokat okozhat hypokalemiával, megnövekedett tubuláris vese reabszorpcióval, az intravaszkuláris térfogat bővülésével és a magas vérnyomással [14,31]. Ezek a megállapítások hasonlóak azoknál a betegeknél tapasztaltakhoz, akiknél a 11-β HSD-2 inaktiváló mutációi "nyilvánvaló mineralokortikoid-túlzott szindrómát" (SAME) okoznak (25). Ugyanakkor SAME-ben az aldoszteron és a renin szintje elnyomódik, összehasonlítva a Cushing-szindrómában megfigyeltekkel.
Glükokortikoid hatások az érrendszerre
A renin-angiotenzin-rendszer (RAS) intenzívebb hatása
Rágcsáló modellekben a glükokortikoidok növelik az angiotenzinogén termelést [36]. A potenciális szubsztrátnövekedés ellenére a plazma angiotenzin II koncentrációja és a renin aktivitása általában normális vagy elnyomott Cushing-szindrómás betegeknél. Állatkísérletek azonban kimutatták, hogy a glükokortikoidok növelik az 1. típusú angiotenzin II receptor koncentrációját az agyban és a perifériás szövetekben. Serkenti továbbá az angiotenzin II által stimulált inozitol-foszfát-3 termelését a vaszkuláris simaizomsejtekben [37,38] és központi nyomáshatásait [39]. A Cushing-szindrómás betegeknél az angiotenzin II-re fokozott nyomásválasz jelentkezik, ami fokozott érzékenységre utal a szer iránt. Ezek az adatok alátámasztják azt az elképzelést, hogy a RAS szerepet játszhat a glükokortikoidok által kiváltott magas vérnyomás patofiziológiájában a központi és perifériás angiotenzin II receptorok felfelé szabályozásával.