A gének kontrollálják a PZ súlyát - Pharmazeutische Zeitung
Kialakul a túlsúly az agyban? A központi idegrendszer összetett hálózata nagy pontossággal szabályozza az étkezési magatartást és a testsúlyt. A felelős gének hibái kisiklhatják az egyensúlyt és súlyos következményekhez vezethetnek - a szó valódi értelmében. Még az első életévben élő gyermekek is súlyosan elhízhatnak.
Az iparosodott országokban az emberek évente körülbelül 900 000 kilokalóriát fogyasztanak. Mindazonáltal csak minimális mennyiség rakódik le a zsírszövetben. A finom kontrollnak köszönhetően a testtömeg az évek során meglepően állandó marad. Dr. számára Heiko Krude a berlini Virchow klinika gyermekgyógyászati endokrinológiai központjától az elhízás neuroendokrin betegség; Ezt elmagyarázta a Danone Táplálkozástudományi Intézet workshopján szeptember végén, Münchenben.
Jack minden szakmából POMC
A súlyszabályozás molekuláris mechanizmusainak megértése körülbelül öt évvel ezelőtt kezdődött a leptin gén klónozásával. A leptin hormon periférikusan képződik a zsírszövetben, és jelentést készít az agy energiatartalékainak állapotáról. Ha a leptin a hipotalamusz íves magjában lévő speciális receptorokhoz kötődik, ez stimulálja a POMC kialakulását. Ez a pro-opio melanokortin egy 267 aminosav hosszú fehérje, amely az agy különböző régióiban az endoproteázok (konvertázok) aktivitásától függően több peptidre oszlik.
Az adrenokortikotrop hormon (ACTH), a b-endorfin és az a-, b- és g-melanocita-stimuláló hormon (MSH) a prekurzor fehérjéből származik. Bomlástermékei révén a POMC szerepet játszik a mellékvese kéreg működésében, a bőr pigmentációjában, a fájdalomérzetben és a gyulladásban.
A melanokortin peptidek hatásait öt G-fehérjéhez kapcsolt receptor (MC-R) közvetíti. Most bebizonyosodott, hogy az α-MSH és különösen a melanokortin-4 receptor (MC4-R) részt vesz a testtömeg szabályozásában. Az -MSH kötése az MC4-R jelekhez: "csökkenti az energiafogyasztást" és "növeli az energiafogyasztást".
Elhízott és vörös hajú
Két berlini megfigyelés a berlini klinikán a POMC-hez vezetett. Mindkét gyermek súlyosan túlsúlyos volt, vöröses hajúak és ACTH-hiányosak voltak. Ennek oka a POMC gén súlyos hibája volt, így MSH nem képződhet - jelentette Krude. Az 1-melanokortin receptor, amelyet az α-MSH és az ACTH szabályoz, fontos a bőr és a haj pigmentációja szempontjából. Az MC2 receptor a mellékvese kéregében expresszálódik és megköti az ACTH-t. Az MC4 receptor mellett az -MSH kötődik az MC3 receptorhoz, amely részt vesz a szív- és érrendszeri szabályozásban, valamint az MC5 receptorhoz, amely exokrin mirigyekben, például a könnymirigyekben expresszálódik. Ez a lépcső megmagyarázza, miért csak egy gén hibájának van annyi hatása.
Időközben a betegeket genetikai hibákkal is azonosították, amelyek károsítják a POMC feldolgozását vagy az MC receptorok képződését. E betegek többsége súlyosan túlsúlyos. Mindazonáltal csak néhány elhízott ember képes beszélni a "rossz génekről": csak körülbelül 5 százalékuk rendelkezik ilyen genetikai hibával - mondta Krude. A legtöbben genetikailag érzékenyek a kövérségre a környezetünkben.
A hálózat károsodása
A súlyszabályozásban számos más tényező is szerepet játszik. A leptin nemcsak a POMC-t aktiválja, hanem a CART neuropeptidet (kokainnal és amfetaminhoz kapcsolódó transzkriptum) is, amely kiegészíti a POMC működését, és egyben gátolja az NPY (neuropeptid Y) és az AGRP (agouti-génhez kapcsolódó fehérje) peptideket. Az agouti fehérje antagonizálja az a-MSH-t az MC4 receptoron; Az NPY különféle mechanizmusok révén növeli az étvágyat. Megállapították, hogy az azonos módon ható MSH/CART és AGRP/NPY peptideket különböző idegsejtek alkotják, amelyek egymással hálózatba vannak kapcsolva.
A transzkripciós faktorok, amelyek szintén ezekben a neuronokban képződnek, szabályozzák a gének expresszióját. Úgy tűnik, hogy olyan tényezők vesznek részt a POMC szabályozásában, mint a SIM-1, a TUBBY vagy a HNLH-2. A második szintű hibák az energia homeosztázisát is megzavarhatják. A SIM-1 gén mutációját nemrégiben írták le egy elhízott páciensnél.
De hogyan befolyásolja a hálózat az energiamérleget? Krude szerint bizonyos, hogy az MC4 receptort hordozó idegsejtek közvetlenül részt vesznek a pajzsmirigy szabályozásában. Ezen receptorok aktiválása serkenti a pajzsmirigy működését, ami viszont fokozza az anyagcserét. Kevéssé ismert azonban, hogyan lassul az ételbevitel.
A hálózat farmakológiai beavatkozásai különböző szinten elképzelhetők - mondta Krude. Ha egy MC4-R antagonistát injektálnak az egerek agyába, a rágcsálók többet esznek. Az agonista akkor is gátolja a táplálékfelvételt, ha az egerek korábban éheztek. Hiányos MC4 receptorral rendelkező egerekben az MSH és analógjainak beadása sikeres - mondja Krude. Számos nagy gyógyszergyártó cég jelenleg stabil, jól tolerálható MSH-analógokat kutat, amelyek képesek átjutni a vér-agy gáton.
*) A neuropeptid Y receptorokat, mint új gyógyszerek célstruktúráit, részletesen a 24/2000.