A hepatitis C farmakológiai aspektusainak új kezelési módjai és az interakció lehetőségei - áttekintés

összefoglaló

Bevezetés

A vírusos hepatitis C világa nagy felfordulásokon megy keresztül. A hepatitis C vírus (HCV), genetikai jellemzőinek és replikációjának jobb ismerete lehetővé tette új terápiás célpontok azonosítását és nagyszámú antivirális molekula kifejlesztését. 1,2 A legtöbb még a klinikai fejlődés utolsó fázisában van (II. És III. Fázisú vizsgálatok), és piacra lépésük az elkövetkező hónapokban vagy 2015-2016 körül várható. 3 Már a forgalomba hozataluk előtt is nagyon ígéretesek ezek a molekulák.

Új molekulák és kihívások lehetősége

Egészen a közelmúltig a hepatitis C kezelése a pegilezett interferon  és a ribavirin kombinációjára támaszkodott. 4 Míg a proteázinhibitorok első generációja (telaprevir, boceprevir) határozott előrelépést jelentett az 1. genotípus kezelésében, használatukat korlátozta a mellékhatások előfordulása és kölcsönhatásuk profilja. 5 Az új molekulák látványos eredményeket ígérnek a hatékonyság szempontjából, a virológiai válasz szempontjából értékelve, lehetővé téve a kezelés ajánlott időtartamának rövidítését. 3 Tűrés- és rezisztenciaprofiljaik kedvezőbbnek tűnnek, mint a korábbi kezelések. Ez elgondolkodtatja a hagyományos terápiáknak tulajdonítandó helyet, különösen vonzónak tűnik az interferon nélküli diéták lehetősége. 4.7

Még akkor is, ha az új molekulák gyógyszerkölcsönhatásainak lehetősége kedvezőbbnek tűnik, farmakológiai jellemzőik jobb ismerete segít az orvosnak terápiás döntéseiben. 5 A kezelésnek való kitettség növekedése általában a mellékhatások előfordulásának fokozott kockázatával jár, míg az expozíció csökkenése az eredménytelenség kockázatával jár és elősegítheti a rezisztencia kialakulását. 8 A kontrolling interakciók tehát az egyik kihívást jelentik a felírásuk során, különösen transzplantált betegeknél, társfertőzött HIV-ben, vagy károsodott máj- vagy vesefunkcióban.

Új terápiás arzenál

Az egyszálú vírusos RNS (ribonukleinsav) három strukturális fehérjét (mag, E1, E2), valamint hét nem strukturális fehérjét (NS) kódol, amelyek részt vesznek a HCV-ciklus különböző szakaszaiban. Az újabb anti-HCV-k a vírusciklus specifikus szakaszait célozzák meg. 1,2 Ezek vagy közvetlen hatású vírusellenes szerek (DAA), vagy gazdaszervezetet célzó szerek (HTA). 3,4 Ezek a molekulák különböznek a különböző vírusgenotípusokkal szembeni aktivitásukban és a rezisztenciagátló szintjükben (1. táblázat). 4 Kombinált vényük szinergikus hatásuk kiaknázására irányul. Ugyanannak az osztálynak az egymást követő nemzedékek fejlődése célja a hatásspektrum kibővítése és az ellenállás gátjának emelése. 3

A közvetlen hatású vírusellenes szerek tulajdonságai

Közvetlen hatású vírusellenes szerek

NS3-4A proteáz inhibitorok, a "-prévir"

Az NS3-4A proteáz elengedhetetlen a vírus replikációjához. Inhibitorainak a katalitikus helyhez való kötődése megakadályozza a funkcionális nem strukturális fehérjék felszabadulását. 4 Ennek az osztálynak az első képviselői a telaprevir és a boceprevir voltak. Az első generációt befejező második hullámmolekulák (szimeprevir, faldaprevir, ABT-450, asunaprevir, danoprevir, vaniprevir stb.) Szélesebb spektrumúak lennének (1., 2. és 4. genotípus). A második generáció (még szélesebb spektrumú és aktív az első generációs inhibitorokkal szemben rezisztens vírustörzsek ellen) már klinikai értékelés alatt áll. 3

NS5A inhibitorok, az "-azvir"

Az NS5A inhibitorok két fronton működnek: blokkolják a replikációt és gátolják a vírusrészecskék összeszerelését. Így lehetővé teszik a vírus replikációjának gyors csökkenését a kezelés első napjaitól kezdve. Az első generáció magában foglalja: daclatasvir, ombitasvir, ledipasvir stb. 3.4

NS5B polimeráz inhibitorok, "-buvir"

A HCV RNS-függő RNS-függő NS5B RNS-polimerázának két osztálya van: A nukleosz (t) idikus analógok intracelluláris aktiváció után gátló szubsztrátként hatnak, ami a vírusos RNS-lánc szintézisének leállításához vezet. Ennek a hatásmechanizmusnak köszönhetően pangenotípusos aktivitást mutatnak, és nagy gátat mutatnak az ellenállásnak. Ezek nukleozidanalógok (például: mericitabin) vagy nukleotidok (például: sofosbuvir (SOF)). 3.4

A nem nukleozid inhibitorok a polimeráz négy alloszterikus helyének egyikéhez kötődnek és módosítják az enzimatikus konformációt (pl .: dasabuvir, BMS-791325 stb.). A megcélzott webhelytől függően különböző csoportokra vannak felosztva. Ez az első generáció, amely aktív az 1. genotípussal szemben, gyenge akadályt mutat a rezisztenciával szemben. 3.4

Gazdaközvetítő ügynökök (HTA)

Ezek a molekulák megcélozzák a gazdaszervezet sejtcéljait, amelyek hozzájárulhatnak a vírus replikációjához: ciklofilin (alisporivir) vagy mikro-RNS 122 (miravirsen). 1.3.4

Specifikus szempontok: sofosbuvir (SOF), szimeprevir (SMV), daclatasvir (DCV)

Itt csak három új, egyenként különböző osztályt képviselő molekula bemutatására szorítkozunk: SOF, SMV és DCV. A cikk írásakor Svájcban csak az SOF-et engedélyezték, míg az FDA (Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal) és az EMA (Európai Gyógyszerügynökség) már kiadta a SOF-et és az SMV-t.

Sofosbuvir

Az SOF a vírusos NS5B polimeráz prodrogja, nukleotid inhibitora. Az ajánlott adag 400 mg (egy tabletta) naponta. Az első májjáratból származó biotranszformáció után a sejtbe jutás és foszforilezéssel történő aktiválása aktív trifoszfát formát eredményez. 9 Az uralkodó szisztémás forma (> 90%) az inaktív metabolit (GS-331007), míg az SOF a teljes szisztémás expozíciónak csak körülbelül 4% -át teszi ki. Ennek az inaktív metabolitnak a eliminációja a vesén keresztül vezet. 10 A felsorolt mellékhatások közé tartoztak a fáradtság, fejfájás, álmatlanság és émelygés. 7.9

Simeprevir

A VMS a vírusos NS3-4A proteáz inhibitora. Az ajánlott adag 150 mg (egy tabletta) naponta. Az ételbevitel elősegíti annak felszívódását. Közvetlenül aktív, metabolizálódik és sok szállító anyag szubsztrátja. Eliminációja a székletben 91% (31% változatlan). A vesén keresztül történő elimináció kevesebb, mint 1%. Az átlagos felezési idő tíz-tizenhárom óra egészséges önkénteseknél, de HCV-vel fertőzött betegeknél 41 órára nő. Farmakokinetikája nem lineáris, ami azt jelenti, hogy expozíciója nem arányos a beadott dózissal. 10,11 Nagy különbségeket mutat az egyének között. A vizsgálatok nem találtak összefüggést az expozíció és a hatékonyság között. 10 Ezzel szemben az expozíció korrelált a nemkívánatos reakciók (kiütés, fényérzékenység, viszketés, hányinger és emelkedett bilirubin) előfordulási gyakoriságával. 11.12