A hepatitis C új kezelési módjai, amelyek megcélozzák, mely ütemterv a Swiss Medical Journal
összefoglaló
A hepatitis C vírus (HCV) jelentős közegészségügyi probléma; gyógyulási aránya a jelenlegi kezelésekkel sajnos nem kielégítő, különösen az 1. genotípus esetében. Az új közvetlen hatású vírusellenes szerek, amelyek gátolják az NS3/4A vírusos proteázt, hamarosan megjelennek a svájci piacon: telaprevir és boceprevir. A pegilezett interferon és a ribavirin szokásos kezelésével kombinálva ezek a molekulák lehetővé teszik a tartós virológiai válasz arányának növelését az 1. genotípussal fertőzött betegeknél. Ezek az új molekulák azonban mellékhatásokkal és gyógyszerkölcsönhatásokkal társulnak. az alapellátó orvostól.
Bevezetés
A hepatitis C vírus (HCV) jelentős közegészségügyi probléma, világszerte körülbelül 180 millió ember fertőzött; körülbelül 54 000-78 000 ember fertőzött Svájcban, vagy körülbelül 2000 ember egy olyan agglomerációban, mint Genf vagy Lausanne. Bármely alapellátási orvos szembesül, vagy szembesülni fog HCV-vel fertőzött beteggel, ezért tisztában kell lennie az ezen a területen bekövetkező új terápiás fejleményekkel.
HCV-fertőzés után a betegek többségénél krónikus fertőzés alakul ki, amelynek cirrhosis-kockázata az evolúció húsz éve alatt körülbelül 14-19%. 1 A HCV-vel kapcsolatos cirrhosis az első indikáció a májtranszplantációra Svájcban és a legtöbb nyugati országban. A HCV-fertőzés és az azt követő szövődmények (cirrhosis, hepatocelluláris carcinoma, máj dekompenzáció) közötti késés miatt a HCV-vel kapcsolatos morbiditás az elkövetkező évtizedekben növekszik, különösen akkor, ha a kezelt és meggyógyított betegek aránya a jelenlegi ütemben marad. 2
A HCV kezelésének célja a vírusirtás, amelyet a kezelés leállítása után 24 héttel kimutatott keringő vírusos RNS hiányában határoznak meg (tartós vírusválasz, SVR). A jelenlegi kezelés pegilezett interferon-α (pegIFNα) és ribavirin kombinációjából áll, 24-48 héten át. Az általános SVR arány 40-50% az 1. HCV genotípusnál és 70-80% a 2. vagy 3. genotípusnál. 3 A 4-6. Genotípusnál az SVR aránya közepes. Az 1. genotípus magas elterjedtsége miatt a nyugati országokban (Svájcban körülbelül 50%) és ezeknél a betegeknél az alacsonyabb SVR arány miatt jelentős kutatási erőfeszítéseket tettek az új molekulák piacra juttatására az SVR arányának javítása érdekében. Ebben a felülvizsgálatban a svájci piacra hamarosan érkező új közvetlen hatású vírusellenes szereket (DAA) tárgyaljuk.
A hepatitis C vírus
A HCV egy körülbelül 9600 nukleotid hosszú RNS-vírus, amely körülbelül 3000 aminosavból álló polipeptidet kódol. Ezt a polipeptidet több szerkezeti fehérjévé és a vírus által megkívánt nem strukturális fehérjékbe hasítják (1. ábra). A vírusciklus több célpontot kínál a potenciális terápiás szerek számára.
Az NS3/4A proteáz - más szerepek mellett - hasítja a nem strukturális fehérjék közötti kapcsolódási pontokat. Gátolják az NS3/4A antiproteázok, amelyeknek a boceprevir és a telaprevir a része. Az RNS-függő RNS polimeráz helyet, az NS5B-t is feltüntetik, amelyet az NS5B antipolimeráz család gátol. Más fejlődő vírusellenes szerek hatásának helyét itt nem mutatjuk be.
Miután endocitózis révén behatolt a sejtbe, a nukleokapszid, majd a vírusos RNS felszabadul a citoplazmába. A vírusos RNS-t a riboszómák polipeptiddé alakítják, majd sejtes és vírusos proteázok hasítják le, különös tekintettel a nem strukturális 3 fehérjére (NS3) és annak NS4A kofaktorára: az NS3/4A proteázra. Az NS5B fehérje, amely egy RNS-függő RNS-polimeráz, katalizálja a vírus-RNS szintézisét, amelyet végül összecsomagolnak és kiszabadítanak a sejtből. 4
Ebben az áttekintésben az NS3/4A proteáz inhibitorokra fogunk koncentrálni.
Az új terápiás arzenál: telaprevir és boceprevir
A telaprevir és a boceprevir 3. fázisú tanulmányainak eredményei alapján az FDA (Food and drug administration) 2011 májusában engedélyezte az első antiproteáz-generáció amerikai piacon történő forgalomba hozatalát. Ezeket a molekulákat főként az 1. genotípusú HCV-vel fejlesztették ki és tesztelték., amelyeken maximális aktivitást mutatnak. Az 1. fázisú vizsgálatok azonban hasonló antivirális aktivitást mutattak a 2. genotípusú fertőzés eseteiben, de ezek a vizsgálatok nem vezettek nagyobb léptékű vizsgálatokhoz, tekintettel a jelenlegi kettős kombinációval már elért SVR nagyon magas arányára. A regisztrációs vizsgálatok hiánya miatt a telaprevirre és a boceprevirre kiválasztott javallat ezért az 1. genotípussal fertőzött betegek kezelésére korlátozódik. A 2. genotípusú betegek visszavonására, akiknél korábban már sikertelen volt a kezelés (és akik például cirrhosisban szenvednek) ), ezért csak az 1. fázisú vizsgálatok adatai alapján kell lemondást kérni. Sem a telaprevir, sem a boceprevir nem mutat szignifikáns aktivitást a 3. és 4. genotípussal szemben, amelyekre van szükség. Ezért új gyógyszerekre kell várnunk, amelyek nem 2014 előtt rendelkezésre kell állni.
A telaprevir hatékonysága
A telaprevir a Vertex Pharmaceuticals által kifejlesztett NS3/4A proteáz reverzibilis és kovalens inhibitora. Svájcban fogja forgalmazni a Janssen cég. Nyolc óránként 750 mg (2 db 375 mg tabletta) dózisban szájon át, a pegIFNα és a ribavirin hagyományos kezelésével kombinálva.