A III. Mitokondriális komplex szabályozza a hif - sejtek halálának hipoxiás aktivációját és
Absztrakt
Oxigén homeosztázis és HIF
Az oxigén homeosztázis fenntartása elengedhetetlen a sejtek és szervezetek túléléséhez és megfelelő működéséhez. 1 Az oxigénszint csökkenése (hipoxia) megfelelő placenta és érrendszeri fejlődést indít el. A hipoxiának oksági szerepe van olyan betegségekben is, mint például az iszkémiával kapcsolatos betegségek és a rák. Az oxigén teljes hiánya (anoxia) sejthalált eredményez. 2 Az ATP-szintézis megszűnik, és a legtöbb sejt hamarosan anoxiának való kitettség után apoptózison megy keresztül. 3, 4, 5 Ezzel szemben a hipoxiának vagy csökkent oxigéntartalomnak kitett sejtek képesek fenntartani a normális ATP szintézist és túlélni. 5., 6. Ha azonban a sejtek hipoxiás környezetben replikálódnak, tovább csökkentik az oxigénellátást és helyi anoxiaszintet generálnak. Ezért a sejteknek gyorsan reagálniuk kell a csökkenő oxigénszintre, mielőtt anoxikus állapotba kerülnének (1. ábra).
Az emlőssejtek az alacsony oxigénre reagálva aktiválják a stressz jelreakciót, amely kiváltja az 1 és/vagy 2 hipoxiát indukálható faktorokat az adaptációhoz és az azt követő túléléshez
Teljes méretű kép
A HIF funkció szabályozása
A HIF-α fehérjét normál oxigénkoncentráció mellett hidroxilezzük a prolin és az aszparagin maradékainál. Ez a fehérjét célozza meg a pVHL-függő lebontás szempontjából, és megakadályozza a transzkripciós koaktivátorokhoz, például a p300-hoz való kötődést. Amikor a sejtek hipoxiássá válnak, megakadályozzák a HIF-a fehérje hidroxilezését, amelynek hatása stabilizálja a fehérjét és kötődik a p300-hoz, hogy aktiválja annak transzkripciós aktivitását.
Teljes méretű kép
A DPS az oxigéndetektáló gépek teljes jogú tagjaként
A mitokondrium mint az oxigénérzékelő mechanizmus szerves tagja
A rho-zero sejtek egymásnak ellentmondó eredményeinek másik magyarázata az etidium-bromid, egy potenciális mutagén alkalmazása ezen sejtek előállítására. Ezen eltérések feloldása érdekében három független csoport a genetika erejét felhasználva bizonyította végérvényesen, hogy a mitokondriális elektrontranszportlánc szükséges a HIF-1α fehérje hipoxiás stabilizálásához. Celeste Simon csoportjának első vizsgálata kimutatta, hogy a citokróm c hiányában szenvedő sejtek nem képesek stabilizálni a HIF-1α fehérjét hipoxiában. 47 A Paul Schumacker-csoport és saját kutatóink által végzett két másik tanulmány kimutatta, hogy a Rieske-Fe-S fehérje, egy komplex III alegység RNS-je megakadályozza a HIF-1 α fehérje hipoxiás stabilizálódását. 48, 49 Ezek a vizsgálatok együttesen meggyőző genetikai bizonyítékot szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy a mitokondriális elektrontranszportlánc szükséges a HIF-1α fehérje stabilizálásához .