A jövő a neurogén terápiáké
A jövő kezelése neurogenetikus lehet: a génmodulátorok megállítják a gerinc izom atrófiáját, és hamarosan talán Huntington-kór és Alzheimer-kór. Az első tanulmányok reményt adnak arra, hogy az új eljárások is működni fognak.
Megjelent Thomas Müller 2018. július 5-én, 5: 03-kor
DNS-modell: A neurogén terápiák reményt keltenek a kutatók körében.
LISSZABON. Egészen a közelmúltig a súlyos gerinc izom atrófiában (SMA) szenvedő gyermekek alig voltak kétévesek. Ma a génmoduláló terápiának köszönhetően nemcsak túlélik, sőt sokan normálisan is fejlődhetnek - legalábbis ha a terápia időben elkezdődik.
Az SMA elleni Nusinersenhez hasonló gyógyszerek bevezetése az orvostudomány új korszakának kezdetét jelenti: először az orvosok nemcsak funkcionálisan képesek kijavítani az örökletes betegségeket, hanem egy teljesen új módon kezelhetik az olyan gyakori betegségeket is, mint az Alzheimer-kór.
Bár még mindig nincs általános megnevezés az antiszensz oligonukleotidokkal, az interferáló RNS-fragmensekkel vagy a kromatinmodulátorokkal végzett terápiákra, a gén expresszióba való beavatkozásokkal, azaz a genetikai információkat felolvasó és lefordító mechanizmusokkal foglalkozunk. létfontosságú fehérjék.
Eljárás nem genetikai betegségek esetén is
Bár ez a gépezet rendkívül összetett, számos kiindulópontot kínál olyan módszerekhez is, amelyek csak egyetlen gén expresszióját befolyásolják nagyon specifikus módon. Ez lehetővé teszi a genetikai hibák kijavítását az expresszió szintjén anélkül, hogy magukat a géneket kellene megváltoztatni.
A kutatók ilyen módszereket akarnak használni számos más, nem genetikai betegség kezelésére. Bizonyos szekretázok túlzott expressziója normalizálhatja a béta-amiloid lebomlását az agyban és megakadályozhatja az Alzheimer-kórt, és a demenciát talán megállíthatják a tau termelésének blokkolásával.
Az ilyen megközelítéseket valóban kutatják. A Nusinersen antiszensz oligonukleotid (ASO) tavalyi bevezetésével a gerinc izom atrófiája ellen a génexpresszió modulátorok már nem szürke elméletek, hanem a gyakorlatban megérkeztek.
Ennek arra kell ösztönöznie sok tudóst és vállalatot, hogy teljes sebességgel haladjanak előre a neurogén terápiák kifejlesztésében. A jelenlegi helyzetről most beszámoltak a lisszaboni Európai Neurológiai Kongresszuson.
Gerincizom atrófia (SMA)
A Nusinersen - tavaly óta piacon - kiváló példa a szelektív beavatkozásra a génexpresszióban. Az SMA-ban szenvedő betegek hibás SMN1 (Motor Neuron Survival) génnel rendelkeznek, de a normál SMN2 génnek még mindig több példánya van.
Ez azonban nem túl produktív, a normál SMN1 génnel ellentétben alig termel funkcionális SMN fehérjét. Ennek oka egy feldolgozási lépés (splicing) olvasás után (transzkripció). Az SMN-RNS fontos szakasza kiesik. A Nusinersen kötődik az SMN2 elsődleges átiratának egy kritikus pontjához, és biztosítja, hogy ez ne történjen meg.
Az eredmény: ismét funkcionálisabb SMN fehérje termelődik. Ebben az esetben az ASO nem gondoskodik a hibás génről, hanem aktivál egy biztonsági másolatot. Vizsgálatok során a kifejezésmódosító ilyen módon megmentette a súlyosan érintett gyermekek életét.
Az azonban még mindig nem világos, hogyan alakul ezen gyermekek élete. Kevin Talbot professzor a nagy-britanniai Oxfordi Egyetemről a kongresszuson arra figyelmeztetett, hogy itt ne beszéljen kúráról.
Az SMN fehérje elengedhetetlen a neuromuszkuláris rendszer fejlődéséhez, de más szervekben is szükséges. Az I. típusú betegségben szenvedő, hosszú életű gyermekeknek gyakran metabolikus, kognitív és szívproblémáik is vannak.
Talbot ezt a fehérje funkciójának tulajdonítja: Fehérjekomplexeket, úgynevezett snRNP-ket képez, amelyek maguk is a génexpressziós gépezet részét képezik, és mint spliceosomák szabályozzák sok más gén transzkriptumainak feldolgozását. Ha az SMN1 kudarcot vall, ez a kifejezés messzemenő diszregulációjához vezethet, amely nem csak az agyat érinti.
A Nusinersen intratekális beadása, ahogy jelenleg történik, néha elmarad. Bár képes biztosítani a motoros idegsejtek és így az I. típusú betegségben szenvedő gyermekek túlélését, ezek fejlődése továbbra is várat magára - magyarázta a szakember.
Végül is az SMN mutációval rendelkező egérmodellek nem mutatnak komoly genetikai diszregulációt, ezért van remény, hogy az SMN elsősorban a központi idegrendszerben alkalmazható.
Az SMA terápiának szintén a megfelelő időablakban kell történnie. Eddig a Nusinersen alkalmazásával a tünetmentes gyermekeknél voltak a legjobbak a NURTURE vizsgálatban. Ezeket a gyerekeket már születésük után átvilágították az SMN mutációk szempontjából, mert a testvéreket már érintették.
Ha az ilyen betegeknek legalább három SMN2 példányuk is volt, egy idő után mindegyikük elérte az egészséges gyermekek motoros fejlettségének szintjét, de a csak két példányban szenvedők (I. típusú betegség) általában nem kezelték ezt; csak egynegyede tudott önállóan járni 15 hónap után.
Talbot szerint a posztnatális terápia itt már nem elegendő, mert a motoros idegsejtek fejlődése már a méhben szenved, vagy az SMN mennyisége ezekben a gyermekekben nem megfelelő.
Végül a terápiát tovább kell fejleszteni. A legjobb az intravénás kezelés, más szervek is elérhetők rajta keresztül. A kutatók már tesztelték az IV-kompatibilis ASO-kat egérmodellben, ami több mint kétszeresére növeli az élettartamot Nusinersenhez képest - mondta Talbot.
Az SMA-ban szenvedő gyermekek életét egy egészen más megközelítéssel is meg lehet menteni: a klasszikus génterápiát. Az adeno-asszociált vírusok (AAV) az SMN1 gén működő másolatait vezetik be az idegsejtekbe. Nyílt 1. fázisú vizsgálat már folyik 15 SMA-1 betegségben szenvedő gyermeken.
Csaknem 14 hónap elteltével mindegyikük életben volt, és nem kellett őket szellőztetni. Normál esetben az 1-es típusú SMA-val nem kezelt gyermekek körülbelül háromnegyede meghalt. Ekkor már két gyermek járhatott és állhatott külső segítség nélkül.
Az ASO-kezeléssel ellentétben, amelyet néhány hetente kell elvégezni, egyetlen infúzió elegendő lehet a génterápiához. Ez azonban jelenleg nem értékelhető, és a vírus vektorok is problémákat okozhatnak, például semlegesítő antitestek vagy toxikus hatások révén - magyarázta Talbot.
Huntington-kór
Az expresszió-modulátorokat már klinikailag tesztelik ezen állapot ellen. A probléma itt nem a hiány, hanem a hibás fehérje túltermelése a Huntingtin-gén (HTT) mutációjának eredményeként. A CAG hármasok felhalmozódnak.
Minél gyakrabban jelenik meg az alaphármas a HTT génben, annál valószínűbb, hogy a betegség kitör és minél előbb megjelenik. Mivel a CAG kódolja a glutamin aminosavat, a glutamin felhalmozódik a HTT fehérjében, amely ennek eredményeként oldhatatlan aggregátumokat képez.
Ennek megakadályozásának legegyszerűbb módja a HTT génexpressziójának teljes leállítása. Ez speciális ASO-val is lehetséges. Specifikusan megkötik az RNS-transzkriptumot, és biztosítják, hogy az lebomlik és nem transzlálódik fehérjévé.
Ez azonban a HTT gén második, általában normális másolatára is vonatkozik. Mivel úgy tűnik, hogy a HTT-nek már nincs fontos funkciója a felnőtteknél, nyilván el lehet tekinteni róla - magyarázta Jean-Marc Burgunder professzor a svájci Berni Egyetemről. Az állatkísérletekből mindenesetre nem érkeztek biztonsági jelek, és a HTT-RNS-kötő ASO RG6042-vel végzett első fázis I/II vizsgálatban is havi intrathecalis adagolás csak eljárási mellékhatásokhoz vezetett.
A 46 beteggel végzett vizsgálat kimutatta, hogy a CSF HTT-értékei dózisfüggő, akár 40 százalékos csökkenést mutatnak, ami 60-80 százalékos kortikális HTT-csökkenést jelez. Valamennyi beteg a betegség nagyon korai stádiumában volt.
Az egyes dóziscsoportok között nem volt szignifikáns különbség a motoros tünetek tekintetében, de világossá vált a kapcsolat a HTT szint és a tünetek között: a Huntington-kór globális pontszámában a cUHDRS, amely a kogníciót és a funkcionális teljesítményt is rögzíti, az alacsony HTT-szinttel rendelkező betegek lényegesen jobb, mint a magas.
Az Ionis és Roche által kezdeményezett tanulmány nyíltan zajlik a legmagasabb dózissal (120 mg). A két társaság figyelmeztet a túlzott elvárásokra. A tanulmány nem a klinikai hatások kimutatására készült, ezt most egy nagyobb vizsgálatban kell elvégezni.
Meg kell nézni, hogy a normális HTT gén elkerülhetetlen blokádja ilyen terápia során valóban biztonságos-e. Jobbak lennének azok az allélspecifikus módszerek, amelyek csak a mutált gén RNS-transzkriptumát ismerik fel, az egészségeset azonban nem.
Ez is lehetséges: bizonyos egyetlen nukleotid-eltérések társulnak a CAG-kiterjesztéssel, és markerként szabályozhatók. Tavaly két, 1/2 fázisú vizsgálatot indítottak a Wave Life Sciences WEL-120101 és WVE-120101 allélspecifikus ASO -ival.
A kis RNS-fragmensek, az úgynevezett mikro-RNS (miRNS) és az interferencia RNS (iRNS) szintén alkalmasak expressziós modulátorokként. Specifikusan kötődnek bizonyos génátiratokhoz és deaktiválják őket. Jelenleg egy első klinikai vizsgálatot terveznek HTT elleni miRNS-sel.
Az AMT-130 jelöléssel ellátott RNS konstrukciót azonban a génterápiához hasonlóan vírusos vektorokon keresztül kell az agyba szállítani. A tanulmánynak még ebben az évben meg kell kezdődnie - magyarázta Burgunder. Állatmodellekben az ilyen konstrukciók a HTT-gyártást virtuálisan leállították.
A végső terápia azonban az idegsejtek hibás génjének helyreállítása lenne a CRISPR-Cas9 módszerrel. Úgy tűnik, hogy ez félúton is működik az állatkísérletek során.
Friedreich ataxiája
Elvileg a hiba itt hasonló a Huntington-kóréhoz: Az alaphármasok, ebben az esetben a GAA, felhalmozódnak a frataxin génben (FXN). Az eredmény azonban nem hibás fehérje, szélsőséges esetben egyáltalán nem.
Az elsődleges átirat nem kezelhető megfelelően, ami frataxinhiányhoz vezet a homozigóta betegeknél. Mivel a mitokondriumokban a vas-kén komplexek képződéséhez frataxinra van szükség, a hiány elősegíti az organellumok megnövekedett vaskoncentrációját és az oxidatív károsodást, ami viszont különféle idegcsatornák elfajulásához vezet - legalábbis ez a jelenlegi magyarázó modell.
A még mindig létező, bár alacsony génexpresszió legalább funkcionális fehérjéket biztosít. Tehát a terápia kulcsa az expresszió növelése lenne. Nyilvánvaló, hogy a GAA ismétlések befolyásolják a kromatin szerkezetét. Az FXN génen található kromatint túl gyorsan tekerjük fel a nyitás után, és már nem olvasható.
A hiszton-deacetiláz (HDAC) felelős ezért. A HDAC-blokkolók, például a nikotinamid, ezért növelhetik az FXN expressziót. Fennáll azonban annak a kockázata, hogy a kromatin moduláció megváltoztatja más gének expresszióját is. Állatkísérletek szerint néhány újonnan kifejlesztett, egészen specifikus HDAC-blokkolóval azonban ez nem így van - magyarázta dr. Massimo Pandolfo a brüsszeli egyetemről, Belgiumból.
Családi amiloid polineuropátia (FAP)
A családi amiloid polineuropátia (FAP) betegek mutációi vannak a transztiretin génben (TTR). Ezek a szétesett fragmensek következtében fehérje összeomlásához vezetnek, ezen felül pedig a szöveti amiloidózishoz. Többek között a TTR pajzsmirigyhormonokat szállít; főleg a májban szintetizálódik, és más szervekben rakódik le.
A májtranszplantáció megállíthatja az amiloidózist, és a tafimidis hatóanyag stabilizálja a fehérjét. Időközben azonban hamarosan bevezetik az ASO terápiát. Az EMA emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) június elején javasolta az inotersen hatóanyag jóváhagyását.
Megköti és kikapcsolja a TTR transzkriptumot. A 3. fázisú vizsgálat a neuropátiás tünetek jelentős csökkenését mutatta a kezelés során.
Itt is kísérleteket végeznek a génlaboratórium legújabb technológiájával: Állatkísérletekben a CRISPR-Cas9 módszert alkalmazták a májban mutált TTR gén helyreállítására.
Alzheimer-kór
Úgy tűnik, hogy az új eszközök alkalmasak a sporadikus betegségek, például az Alzheimer-kór fehérjebetétjének elkerülésére is. Tavaly Ionis megkezdte az első klinikai vizsgálatot egy ASO-val a tau fehérje ellen (IONIS MAPTRx). A résztvevők 44 enyhe Alzheimer-demenciában szenvedő beteg.
Mivel a hatalmas harmatlerakódások együtt járnak a neurodegenerációval és a kognitív tünetekkel, ez egy olyan terápia lehet, amely a demencia első tüneteire is alkalmas - de csak akkor, ha a tau nemcsak neurodegenerációs marker, hanem valóban ideghalált okoz.