A laktóz intolerancia és a fruktóz felszívódási zavar a visszatérő hasi fájdalom lehetséges okai

Diplomamunka Laktóz-intolerancia és fruktóz-malabszorpció, mint a gyermekkorban és serdülőkorban jelentkező visszatérő hasi fájdalom lehetséges okai. Serdülőkori gyógyszer a Leobeni Állami Kórházban a Prim. Univ. Prof. Dr. Reinhold Kerbl Graz, 2015. május 7

Nyilatkozat Becsületemre kijelentem, hogy a jelen művet önállóan és külső segítség nélkül írtam, hogy a megadottakon kívül más forrásokat nem használtam, és hogy a szó szerint vagy a tartalmat mint olyan tartalmat jelöltem meg. Graz, 2015. május 7. Min Xu eh i

Előszó Annak érdekében, hogy az olvasás áramlását ne zavarja mindkét nem állandó említése, a nemekre jellemző megfogalmazást kihagytuk. Csak a férfi alakot használták. Ezen a ponton tájékoztatni kell az olvasót arról, hogy a tartalom természetesen mindig mindkét nemre vonatkozik. ii

Köszönetnyilvánítás Ezen a ponton szeretnék nagy köszönetet mondani témavezetőmnek, Prim. Univ. Prof. Dr. Reinhold Kerbl, akinek mindig gyors segítsége, türelme és támogatása lehetővé tette számomra, hogy dolgozzak ezen a témán és befejezzem ezt a munkát! Köszönet illeti második témavezetõmet, Ms. Dr. Judmaier barátságos tanácsaiért, a testvércsapatnak és Ms. Gärtner idejükért és segítségükért. Legnagyobb köszönetem azonban a barátomnak és az élettársamnak, Jakob Figónak köszönhető. Köszönöm megingathatatlan bennem való hitét és munkám megvalósításában nyújtott aktív támogatását! Szeretném megragadni az alkalmat, hogy köszönetet mondjak szüleimnek a végtelen türelemért és anyagi támogatásért, akik mindig megerősítették munkámat, és elsősorban ezt a tanfolyamot tették lehetővé! Köszönetet mondok Ms. Dr. Gordana Djiuric, aki nélkül nem jutottam volna el ilyen messzire, fáradhatatlan támogatásáért minden statisztikai aggodalmamért és Sieglinde Hirschmann asszonynak, amiért mellettem állt minden nyelvtani kérdésemmel. Külön köszönet illeti barátaimat is, akik mindig hittek bennem! iii

Tartalomjegyzék Köszönetnyilvánítás. iii összefoglaló. iv absztrakt. v Tartalomjegyzék. vi Szójegyzék és rövidítések. xi Az ábrák felsorolása. xii táblázatok listája. xiii 1 Bevezetés. 14 2 Elméleti alapok. 15 2.1 Krónikusan visszatérő hasi fájdalom. 16 2.1.1 Meghatározás. 16 2.1.2 Epidemiológia. 16 2.1.3 Nemek közötti különbség. 17 2.1.4 Szerves hasi fájdalom. 17 2.1.5 A visszatérő hasi fájdalom és a szénhidrát-intolerancia kapcsolata. 18 2.1.5.1.1 Élelmiszerallergia. 19 2.1.5.2 A funkcionális emésztőrendszeri betegségek kórélettana. 19 2.1.5.3 A szénhidrát-intolerancia kórélettana és tünetei. 20 2.1.5.4. A hidrogén-légzési teszt a visszatérő hasi fájdalom tisztázása érdekében. 20 2.1.5.5. Laktóz. 20 2.1.5.5.1. A kalciumfogyasztás az elsődleges laktóz-intolerancia függvényében. 21 2.1.5.6 Fruktóz. 21 2.1.5.7 A FODMAP diéta. 22 2.2 Laktóz intolerancia. 23 2.2.1 Bevezetés. 23 2.2.2 A diszacharid-laktóz. 23 2.2.3 Terminológia. 24 2.2.4 Osztályozás és etiológia. 25 2.2.4.1 Elsődleges felnőtt hipolaktázia. 25 2.2.4.2 Veleszületett laktóz-intolerancia. 26 2.2.4.3 Fejlődési laktóz-intolerancia. 26 2.2.4.4 Szekunder laktóz-intolerancia. 27 vi

2.3.9 A fruktóz felszívódásának korfüggősége. 60 2.3.9.1 Kórélettani elvek. 60 2.3.9.2 Prevalencia gyermekeknél. 60 2.3.9.3 Hasmenés csecsemőknél és kisgyermekeknél. 60 2.3.9.3.1 Meghatározás. 60 2.3.9.3.2 Kapcsolat a gyümölcslevekkel. 61 3 tanulmány. 62 3.1 A tanulmány célja. 63 3.2 Betegek és módszerek. 63 3.2.1 Betegek. 63 3.2.2 Módszerek és vizsgálati protokoll. 64 3.2.2.1 Hidrogén lélegeztetési teszt. 64 3.2.2.2 Kérdőíves felmérés. 65 3.2.3 Statisztikai értékelés. 66 3.3 Eredmények. 67 3.3.1 Retrospektív adatértékelés. 67 3.3.1.1 Krónikusan visszatérő hasi fájdalom. 67 3.3.1.2 Egyéb pontosítások. 67 3.3.1.3 Tünetek. 68 3.3.1.4 A megjelenés kora. 69 3.3.1.5 Fruktóz- és laktóz-légzési teszt. 70 3.3.1.5.1. Laktóz. 70 3.3.1.5.2. Fruktóz. 70 3.3.1.5.3 Tünetek a laktóz lélegzetvizsgálata során. 71 3.3.1.5.4 Tünetek a fruktóz-légzés teszt során. 72 3.3.1.6 Kérdőíves felmérés. 73 3.3.1.6.1. Laktóz. 73 3.3.1.6.2 Fruktóz. 74 3.3.1.6.3 Tünetek. 74 3.3.1.6.4 Javulás az étrend betartásától függően. 76 3.3.1.6.5 A végrehajtás nehézségei és a felmondás okai . 77 4 Megbeszélés. 78 4.1 Krónikus visszatérő hasi fájdalom. 79 4.2 Laktóz. 79 4,3 Fruktóz. 80 4.3.1 A teszt eredménye a testsúlyhoz és az adagoláshoz viszonyítva. 81 4.3.2 Tünetek a testsúlyhoz és az adagoláshoz viszonyítva. 82 4.4 Az étrend értékelése. 84 ix

4.4.1 Laktóz. 84 4.4.2 Fruktóz. 85 4.5 A vizsgálat korlátai. 86 4.6 Következtetés. 87 5 Irodalomjegyzék. 88 x

Szójegyzék és rövidítések GLUT glükóz transzporter g/kg gramm/testtömeg-kilogramm HFCS magas fruktóz-tartalmú kukoricaszirup, fruktóz-glükóz-szirup H 2 mrna hidrogén hírvivő ribonukleinsav SGLT1 nátrium/glükóz kotranszporter 1 FODMAP Fermentálható oligo-, di- és monoszacharidok és poliolok xi

Táblázatok felsorolása 1. TÁBLÁZAT KRÓNIKUSAN MEGTARTHATÓ HASI FÁJDALOM VIZSGÁLATA. 18 2. TÁBLÁZAT A LAKTÁZÁLLÓSÁG ÉS A LAKTÁZ ELLENÁLLÓSÁG. 25 3. TÁBLÁZAT A világszerte ismert polimorfizmusok társulnak egy laktáz-nem-persziszténzhez. 33 4. TÁBLÁZAT KORÁBBAN ISMERETEK A FRUKTÓZ ABSZORPCIÓJÁNAK KORÁBBAN ISMERETT REZORPCIÓT TÁMOGATÓ ÉS Gátló tényezői. FORRÁS: ŐRZŐK A-HÁZ, STEIN JM. TÁPLÁLKOZÁSI TÉNYEZŐK ÉS Táplálkozási terápia az irritábilis bélcsatorna-szindrómához - MI ÉRDEMES. Z GASTROENTEROL. 2008 MAR; 46 (3): 279 91. FORRÁS: POWELL CVE, JENKINS HR. TODDLER DIARRHEA: HASZNOS DIAGNOSZTIKAI CÍMKE? ARCH DIS GYERMEK. 2012 JAN; 97 (1): 84 6. 61 6. TÁBLÁZAT TÜNETEK A LAKTÓZ LÉLEGZÉSI VIZSGÁLATA ALATT. 72 7. TÁBLÁZAT TÜNETEK A LAKTÓZ LÉLEGZÉSI VIZSGÁLATA ALATT. 73 8. TÁBLÁZAT A DIÉTA SZUBJEKTÍV ÉRTÉKE A TESZT, AZ ADAGOLÁS ÉS A HIDROGÉN LEHETŐSÉGÉNEK KORÁBÓL, Súlyától, tüneteitől. 83 xiii

2 Elméleti alapok 15

2.1.5.7 A FODMAP diéta A krónikus funkcionális hasi fájdalom etiológiájáról szóló új eredmények alapján az elmúlt években új táplálkozási terápiát fejlesztettek ki. Ez az irritábilis bél szindróma patofiziológiai hátterére vonatkozik, amelyben az enterális idegrendszer hiperreaktivitása van a nyújtó ingerekre. Az összes rövid szénláncú szénhidrát ideiglenes elkerülésével csökkenteni kell a bélgázképződést és ezáltal a nyújtó ingereket. A FODMAP a fermentálható oligo-, di- és monoszacharidok és poliolok rövidítéseit jelenti. Ez a diéta csökkenti az összes szénhidrát fogyasztását, amelyet a bélbaktériumok fermentálhatnak. Ennek a táplálkozási tervnek a betartásával a vizsgálati személyek többségénél a tüneteik állandó javulását lehet elérni. (24,39,60) 22

Ezen kifejezések többsége elsődleges felnőttkori hipolaktáziára utal, vagy más néven primer laktóz-intolerancia vagy laktáz-nem-perzisztencia. Angolul ez megfelel a felnőttkori hypolactasia és a lactase-non-persistence kifejezéseknek. (69,78) Jelen munkában a laktóz-intolerancia a klinikailag nyilvánvaló laktázhiányra, a laktóz malabszorpció pedig a beviteli hiányra vonatkozik, függetlenül a vizsgálat során jelentkező tünetektől. A laktáz-nem-perzisztencia, az elsődleges felnőtt hipolaktázia és az elsődleges laktóz-intolerancia kifejezéseket szinonimaként használják egymásnak, és a laktáz-hiány alatt az enzim biopsziában meghatározott hiányát kell érteni. 2.2.4 Osztályozás és etiológia 2.2.4.1 Elsődleges felnőtt hipolaktázia A laktóz-intolerancia leggyakoribb formája, amely az emberekben az eredeti fenotípust képviseli, a primer felnőtt hipolaktázia. Becslések szerint az emberek körülbelül 65 százaléka rendelkezik genetikai hajlammal a laktáz aktivitás lassú csökkenésére gyermekkorban és serdülőkorban. (79) A laktóz intolerancia recesszív öröklődése miatt a laktáz perzisztenciának két és a laktáz nem perzisztenciának egy fenotípusa van. 2. táblázat A laktáz perzisztencia és a laktáz nem perzisztencia fenotípusai. 25-én

2. ábra A laktáz-florizin-hidroláz szerkezete és bioszintézise (65) 2.2.5.2.5. Az LPH-szintézis szabályozása A jelenlegi ismeretek szerint a laktáz-expresszió szabályozása transzkripciós szinten történik. (86,92) A legújabb eredmények szerint a transzkripció sebességét cisz elemek szabályozzák, amelyek az LCT gén promóter régiójában találhatók. Korábbi vizsgálatok három transzkripciós faktor kötőhelyét tudták azonosítani (Ce2a, CE2c, GATA), amelyek konzerválódtak az összes eddig vizsgált emlősfajban. (65) 30

3. ábra: A proximális laktáz promoter régió. A cis elemeket megjelölik és leírják. A kapcsolódó transzkripciós faktorok zárójelben vannak feltüntetve. A mai napig nem zárhatók ki teljesen az érintett poszt-transzkripciós mechanizmusok (86,92). Az mrna koncentráció és a fehérjeszintézis vagy a laktázaktivitás közötti eltérésekről szóló jelentések multifaktoriális kontrollt jeleznek. (97,106) 2.2.5.2.6 Az étrend hatása a transzkripcióra Patkányokban az LPR-szintézis rövid növekedése következik be három órával a szacharózban gazdag táplálék felvétele után az mrna transzkripció szabályozó növekedése miatt (86). Koraszülött patkányokban a laktáz aktivitásának korai növekedése indukálható azáltal, hogy laktózt adnak az étrendhez. A tevékenység azonban az élet 50. hetéig ismét alkalmazkodik a normális fejlődéshez. (107) Nincs bizonyíték arra, hogy a tejfogyasztás befolyásolta volna a laktáz aktivitását vagy a fenotípus megjelenési korát emberben (62 108 110). 31

2.2.6.4 Az LPH-szintézis genetikailag meghatározott down-szabályozása A recesszív C-13910 allél transzkripciójának down-szabályozása heterozigóta egyéneknél a laktáz aktivitás fennmaradásához vezet. A laktáz aktivitás trimodális eloszlása a két T-13190 alléllal rendelkező homozigóta emberek magasabb transzkripciós arányából adódik. (114,124) A fehérjekoncentráció kezdetben csökken a proximális duodenumban és a distalis ileumban. (97) Alacsony laktázaktivitású felnőtt embereknél a fehérje előfordulásának és az egyes enterociták laktáz aktivitásának nagy változékonysága bizonyított. A laktáz aktivitás csökkenése a laktáz nem perzisztenciája esetén az enterociták LPH-val történő csökkenésének tudható be, az enterociták mozaikszerű eloszlásával az aktív fehérjék a villeus mentén. (125) Az 5. ábra maradt: A laktáz aktivitás trimodális eloszlása a három genotípusban. (126) A 6. ábra jobbra: A laktáz megoszlása a villeus mentén. (125) 34

7. ábra A laktóz intolerancia globális prevalenciája. Fentiek azok az adatok, amelyeket eddig a laktóz-tolerancia teszt, a hidrogén lehelet teszt és a bioptikus laktáz meghatározás segítségével gyűjtöttünk. Az alsó grafikon a C/T-19130 polimorfizmus prevalenciáját mutatja be. (128) 2.2.7.2 A gyermekek előfordulásának és prevalenciájának kora Három évnél fiatalabb gyermekeknél, mind európai, mind afrikai vagy ázsiai származású gyermekeknél csak egyedi eseteket találtak alacsony laktáz aktivitással a A biopszia leírása. (44,45,109,129 133) Kivételt képeznek azok a délkelet-ázsiai országok, amelyekben alacsony laktázaktivitást észleltek már egy éveseknél. (110) A biopsziában lévő laktáz aktivitás és a genotípus összehasonlításával sikerült kimutatni, hogy a genetikailag előre meghatározott laktóz intolerancia 3 éves kortól kezdve jelentkezik az afrikaiaknál, és hogy a laktáz aktivitás a gyermekek többségében 9 éves korig csökkent. Az észak-európaiak számára viszont az alacsonyabb szintű szabályozás időszaka 4 és 12 év között van. Az átlag 36

Homozigóta európai személyekben, a másodlagos okok kizárása után, a C/T-13190 polimorfizmus 90% -100% -os egyezését találták a H2 légzési teszt eredményeivel. (73,78,127) 2.2.8.3.1 Ajánlás gyermekgyógyászatban A genetikai teszt száz százalékos specifitást és érzékenységet is elér az európai gyermekek 12 éves kortól való tényleges laktáz aktivitásának előrejelzésében. Előtte az informatív érték alacsony, és csak a primer felnőtt hipolaktázia zárható ki a tünetek lehetséges háttereként. (44) Pozitív légzési tesztek esetén a laktáz-perzisztencia homozigóta genotípusa vagy a bizonyított laktóz-intolerancia ellenére hároméves kor előtt tisztázni kell a másodlagos okokat vagy a CLD-t. (124) 2.2.8.4 Egyéb vizsgálati módszerek 2.2.8.4.1 Laktóz-tolerancia teszt A laktóz-tolerancia tesztben, hasonlóan a hidrogén lélegeztető próbához, a laktáz funkcionalitását a vér monoszacharid-koncentrációja ellenőrzi egy laktóz-oldat beadása után. - növekedés