A mikroRNS és a cukorbetegség - Kis szerkezetek - nagy hatással vannak a gyógyszertudományokra
Charlotte Hinault 1, 2, 3, Olivier Dumortier 1, 2 és Emmanuel Van Obberghen 1, 2, 3 *
1 Rák és Öregedés Kutató Intézete (IRCAN), CNRS UMR7284, Inserm U1081, „öregedés és cukorbetegség csapata; », Orvostudományi Kar, 28, avenue de Valombrose, 06107 Nizza, Franciaország
2 Nice-Sophia Antipolis Egyetem, Franciaország
3 Biokémiai laboratórium, egyetemi kórházi központ, Nizza, Franciaország
Nem sokkal felfedezésük után a mikroRNS-ek (miRNS-ek) elismerték a génexpresszió természetes szabályozóit. Noha a miRNS-ek összetett hatásmechanizmusai és hatása a fejlődésre, az élettanra és a betegségekre nem egyértelműek, figyelemre méltó előrelépés történt néhányuk szerepének megfejtésében az inzulin szekréciójában és működésében. Itt megvizsgáljuk a miRNS-ek és a szénhidrát-anyagcsere intim kapcsolatát. Megvitatjuk továbbá a miRNS-ek potenciális szerepét a cukorbetegség patofiziológiájában, valamint azok potenciális hasznosságát e betegség biomarkereként.
Nem sokkal felfedezésük után a mikroRNS (miRNS) a génexpresszió központi természetes szabályozójaként jelent meg. Bár a miRNS összetett hatásmechanizmusa és hatása a fejlődésre, a fiziológiára és a betegségekre még mindig megfoghatatlan, jelentős előrelépés történt egyes miRNS inzulin szekrécióban és hatásban betöltött szerepének megfejtésében. Itt megvizsgáljuk a miRNS és a glükóz metabolizmus közötti szoros kapcsolatot, valamint feltételezhetõ szerepüket a cukorbetegség patogenezisében, valamint e betegség biomarkerként való esetleges hasznosságát.
Ez a cikk a "Cukorbetegség: újonnan megjelenő terápiás megközelítések" című tematikus kérdés része.
A cukorbetegség az egyik leggyakoribb krónikus betegség, és jelentős közegészségügyi kihívást jelent. Jellemzője a hasnyálmirigy-elégtelenség miatti krónikus hiperglikémia az 1. típusú cukorbetegségben (T1D), valamint az inzulinrezisztencia és a hormon elégtelen szekréciójának kombinációja 1. típusú cukorbetegség esetén. 2. típusú cukorbetegség (T2DM). A cukorbetegség etiológiájának genetikai és környezeti összetevője van.
Az elmúlt két évtized során a nem kódoló RNS-ek új osztálya, az úgynevezett mikroRNS (miRNS) kiegészítette a szénhidrát-homeosztázist szabályozó komplex mechanizmusokat. A MiRNA-k egyszálú géntermékek családja, körülbelül 20–22 nukleotidból. Ma már több mint ezer miRNS-t azonosítottak az emberekben. A legtöbb specifikus szekvenciákkal lép kölcsönhatásba az RNS 3'-nem transzlált részén (3'UTR) (1.ábra). A miRNS-ek és a megcélzott mRNS-ek párosítása transzlációs repressziót és/vagy mRNS-degradációt eredményez [1]. A bioinformatikai előrejelzések szerint az emberi gének körülbelül 30% -a lehet a miRNS-ek ellenőrzése alatt. A miRNS expressziójának változásai sok kóros állapothoz kapcsolódnak, mint például a rák [35], a szív- és érrendszeri betegségek és a cukorbetegség.
Bár a miRNS-ek hatásmechanizmusainak összetettsége nem ismert, jelentős előrelépés történt bizonyos miRNS-ek meghatározott biológiai kontextusban betöltött szerepének azonosításában. Ebben az áttekintésben összefoglaljuk a miRNS-ek szerepének megértésében a közelmúltban elért eredményeket a szénhidrát-anyagcsere és a cukorbetegség kialakulásának szabályozásában.
Az inzulinszekréció és a miRNS-ek hatásának szabályozása
Az inzulin a szervezet egyetlen hipoglikémiás hormonja, amely nagy szerepet játszik a szénhidrát homeosztázis szabályozásában. A hormon jelenléte és a célszövetek érzékenysége szükséges a megfelelő biológiai program létrehozásához. A MiRNS-ek részt vesznek az inzulin szekrécióját és hatását szabályozó kulcsmolekulák expressziójának szabályozásában (2. ábra). Ezzel szemben az inzulin modulálja bizonyos miRNS-ek expresszióját, így funkcionális kétirányú kapcsolatot hoz létre.
az inzulin szekréciójában és működésében részt vevő miRNS-ek az inzulinérzékeny sejtekben lévő megfelelő célokkal. A cukorbetegségben szerepet játszó miRNS-ek alá vannak húzva.
Amellett, hogy befolyásolja az inzulin szekrécióját, a miRNS-ek számos, a hormon komplex jelátviteli hálózat szempontjából kritikus molekula expresszióját szabályozzák. Minimalista szempontból az inzulin metabolikus hatásainak nagy része a PI3K-t (foszfatidil-inozitol-3-kinázt) és a PKB-t (protein-kináz B), miközben a sejtek differenciálódására és növekedésére gyakorolt hatása átjut a MAPK útvonalon (mitogén-aktivált protein-kináz).
A PI3K-tól lefelé, PDK1 (foszfoinozidid-függő kináz-1) fontos szerepet játszik a PKB aktiválásában. INS-1E sejtekben kimutattuk, hogy a miR-375 közvetlenül kölcsönhatásba lép az inzulin expressziójának és a sejtek növekedésének glükózszabályozásában szerepet játszó PDK1 mRNS-sel [4]. Ezzel szemben úgy tűnik, hogy egyetlen miRNS sem köti meg a PKB mRNS-t. A továbbiakban az eredményeink azt mutatják, hogy a miR-139 közvetlenül kötődik a FOXO-1 mRNS-hez (villa doboz O1) a májsejtekben [17].
Így a kulcsmolekulák inzulin szekrécióban és jelátviteli utakban való expressziójának szabályozásával a miRNS-ek a szénhidrát homeosztázis fő szempontjait szabályozzák. Ezzel szemben az inzulin képes modulálni bizonyos miRNS-ek expresszióját, ezáltal keresztszabályozást létrehozva. Például emberben az inzulin csökkenti a 39 miRNS expresszióját a vázizomzatban [18].