A neurális ösztrogén receptor béta - új szereplő a női pubertás érésben
Lydie Naulé 1, 2, 3 * és Sakina Mhaouty-Kodja 1, 2, 3 **
1 Neuroscience Paris Seine, Inserm, UMR S1130, Pierre és Marie Curie Egyetem, 7, quai Saint-Bernard, 75005 Párizs, Franciaország
2 CNRS, UMR 8246, Pierre és Marie Curie Egyetem, Párizs, Franciaország
3 Sorbonne Egyetem, Pierre és Marie Curie Egyetem UM CR18, University 06 Paris, Franciaország
Ösztradiol: kulcsszerep a pubertás kezdetén
Emlősökben a pubertás érést a szaporodást irányító hipotalamusz-hipofízis-gonád tengely aktiválása váltja ki. A GnRH pulzáló felszabadulása (gonadotropin felszabadító hormon) a hipotalamusz neuronjai a GnRH-ra [12] (→) a hipotalamusz-hipofízis portál rendszerében aktiválja az LH (luteinizáló hormon) és az FSH (follikulus-stimuláló hormon) gonadotropinok szekrécióját az agyalapi mirigy elülső részén. Az LH és az FSH pedig stimulálja az ivarmirigyeket, és kiváltja a gametogenezist, valamint a nemi nemi szteroid hormonok (elsősorban az ösztradiol és a progeszteron) szekrécióját. A nemi szteroid hormonok cserébe visszajelzést adnak erről a tengelyről a hipotalamusz és az agyalapi mirigy szintjén.
(→) Lásd: S. Catteau-Jonard hírei et al., lap 441. oldala
A pubertást kiváltó GnRH idegsejtek aktiválását a hozzájuk anatómiailag és funkcionálisan kapcsolódó idegsejtek és gliasejtek teljes hálózata szabályozza. Az idegi változások nemcsak az izgató tényezők aktiválódásával járnak, amelyek közül a legfontosabb a glutamát és a kisspeptin (1.ábra), hanem a prepubertális gátló faktorok csökkenése is, amelyek a GABAerg idegsejtektől és az opioid peptidektől függenek. Nőknél ezek közül a tényezők közül néhány az ösztradiol ellenőrzése alatt áll a pubertás idején. Ezen szabályozások közül a legjobban dokumentált a kisspeptin, amelynek expressziója a hipotalamusz neuronjaiban a prepubertális időszakban növekszik [3]. Azonban a szabályozásban szerepet játszó molekuláris mechanizmusok még mindig kevéssé ismertek.
Kisspeptin neuronok populációi a hipotalamuszban. A kisspeptin neuronok (zöld színben) a GnRH neuronokra (kék színnel) vetülnek, és két hipotalamusz régióban helyezkednek el: a harmadik kamra rostralis periventrikuláris magjában (RP3V) és az íves magban (ARC). A kisspeptin felszabadulása, amely a GnRH neuronok felületén elhelyezkedő receptorához kötődik, serkenti a GnRH felszabadulását, amely az agyalapi mirigy szintjén fog hatni. Az RP3V mag a nőstényben több kisspeptin neuront tartalmaz, mint a hím. Részt vesz az LH ovulációs kisülésében. GnRH: gonadotropin felszabadító hormon; LH: luteinizáló hormon.
Az ösztradiol ezen biológiai hatások többségét az ösztrogén receptorokon keresztül fejti ki [ösztrogén receptor] a [4] (→) és ERβ. Ez a két gén által kódolt két transzkripciós faktor megtalálható a petefészkekben, az agyalapi mirigyben és a hipotalamuszban. Hipotalamusz szinten a szaporodás szabályozásában részt vevő fő régiókban mutatták ki őket, és úgy tűnik, hogy neuronális és glia (idegi) sejtekben expresszálódnak. A gének humán polimorf variánsainak elemzése ERα és ERA β arra utal, hogy bizonyos változatok jelenléte korrelál a pubertás életkorának növekedésével, és hogy e két gén együttes polimorfizmusai tovább befolyásolhatják a lányoknál az első menstruáció megjelenésének életkorát [5, 6]. Egerekben aERA kisspeptin neuronokban az α meddőséghez vezető pubertás érés leállítását eredményezi [7]. Ezek az adatok jelzik az ERα jelátviteli út fontos szerepét a pubertás kezdetének ösztradiol általi szabályozásában. Ebben az összefüggésben még tisztázni kell az ERβ szerepét az idegrendszerben.
(→) Lásd M. Adlanmerini összefoglalását et al., Kisasszony n ° 12., 2015. december, 103. oldal
ERβ: új tényező, amely aktiválja a pubertás kezdetét
A kérdés megválaszolása érdekében csapatunk érvénytelenített egér sort generált a következőhöz:ERβ csak az idegrendszerben, a perifériás funkcióinak megzavarása nélkül. Ehhez a loxP 1 hordozó nőstények a gén 3 exonjától felfelé és lefelé mutatnak helyet ERA β [8] sejteket kereszteztük Cre-rekombinázt hordozó hímekkel a promoter és a nestin-gén idegi aktivátorának irányítása alatt, ezáltal lehetővé téve a β érvénytelenítését.ERβ glia és idegsejtek prekurzoraiban. Az így kapott felnőtt mutáns nőstények (ERβ Nescre) termékenyek és normális petefészek-ciklikusságot mutatnak. A rágcsálókban a pubertás fő markereinek, például a hüvelynyílás, az első ivarzás és a méh növekedésének elemzése azonban jelentős pubertás késleltetést mutat a mutáns nőstényeknél [9]. Ez a fenotípus nem kapcsolódik ezeknek a nőstényeknek a testsúlyában bekövetkező változásokhoz, így kizárja a megfigyelt késés potenciális metabolikus okát.
A pubertás késéshez vezető molekuláris mechanizmusok kiemelésére a kisspeptin rendszer elemzésére összpontosítottunk. Rágcsálóknál a kisspeptin a hipotalamusz két fő régiójában, a preentrikus területen elhelyezkedő harmadik kamra (RP3V) periventrikuláris rostralis régiójában és az íves magban expresszálódik. RP3V idegsejtekben a kisspeptin expresszió szignifikánsan megnő a prepubertális időszak alatt az ösztradiol ellenőrzése alatt. A mutáns nőstényekben az mRNS és a kisspeptin fehérje szintje jelentősen csökkent az RP3V-ben a prepubertális időszakban. Az ívelt magban, a pubertás kezdetének szabályozásában is részt vevő régióban ezeknél az egereknél nem figyeltek meg változásokat az mRNS szintben vagy a kisspeptin fehérjében. Ezek az adatok tehát azt mutatják, hogy a neurális ERβ részt vesz a kisspeptin prepubertális expressziójának RP3V-ben való ösztradiol általi szabályozásában, amely folyamat a pubertás kezdetéhez szükséges.