A policisztás petefészek-szindróma (PCOS) jobb megértésének fejlesztése
Mi ösztönözte a kutatás megkezdésére?
Kezdjük megérteni a genetikai betegségek összetettségét általában. Ezek az állapotok közé tartozik az elhízás, a 2-es típusú cukorbetegség és a policisztás petefészek szindróma (PCOS). Mindezek a feltételezések valószínűleg olyan rendellenességek heterogén gyűjteményei, amelyeknek közös végútjuk van. Egyformának tűnnek, de különböző okai vannak.
Végeztünk klaszteranalízist, amely egy módszer annak megállapítására, hogy vannak-e hasonlóságok az adatkészletekben. Az ebben a vizsgálatban elemzett adatok hormonszinteket és metabolikus paramétereket jelentettek, beleértve a glükózt, az inzulint és a testtömeget PCOS-ban szenvedő nőknél. Meg tudtuk mutatni, hogy a hormonszintnek és az anyagcsere tulajdonságoknak két külön csoportja van. Ezenkívül képesek voltunk megismételni ezeket az eredményeket a PCOS-ban szenvedő nők második csoportjában. Tehát ez egy objektív értékelés volt, amely megmutatta, hogy a PCOS-ban szenvedő nőknek vannak altípusai.
Kép jóváírás: Alena Menshikova/Shutterstock.com
Mi a policisztás petefészek szindróma (PCOS)?
A PCOS elnevezés helytelen, mert nincsenek ciszták a petefészkekben. A petefészek ultrahangján talált úgynevezett ciszták valójában a petesejteket vagy petesejteket tartalmazó tüszők. Ezek a tüszők a fejlődési folyamatban a hormonális egyensúlyhiány miatt leállnak, és több kis kerek lyukként jelennek meg a petefészek széle körül. Ezt a felfedezést "gyöngy nyaklánc" jelnek hívják. A PCOS valójában egy endokrin szindróma, amelyet a petefészkek és gyakran a mellékvesék által a férfi hormonok termelésének enyhe növekedése jellemez.
Gyakran előfordul az ovuláció zavara. Ez újabb kulcsfontosságú tünetet eredményez - ritka periódusok, gyakran kevesebb, mint hat-nyolc periódus évente. A periódusok gyakoriságának csökkenése a nem ovuláció klinikai jele. A ritkább ovuláció eredménye a meddőség. Az agyalapi mirigy hormon, az LH, amely serkenti a petefészekben a férfihormonok termelését, a PCOS-ban gyakran megemelkedik, míg az agyalapi mirigy hormonja, amely szabályozza a follikuláris érést, az FSH kissé csökken.
1980 körül kiderült, hogy a PCOS-ban szenvedő nők ellenállnak az inzulinnak is. Körülbelül ekkor fejeztem be endokrinológus képzésemet, és lenyűgözött az anyagcsere-problémák, a cukorbetegség és a reproduktív rendellenesség összefüggése.
Hogyan hajtotta végre a PCOS-vizsgálatot?
Egész kutatói karrierem során ezen anyagcsere-problémák és a PCOS-hoz kapcsolódó cukorbetegség kockázatának megértésére összpontosítottam. E kutatás révén nyilvánvalóvá vált, hogy a PCOS-ban valószínűleg genetikai összetevő található. A PCOS nem tipikus domináns vagy recesszív genetikai állapot, amelyet Mendeli rendellenességnek neveznek.
Ezzel szemben a PCOS az úgynevezett komplex genetikai rendellenesség, amely genetikai érzékenységet igényelt a környezeti tényezőkkel kölcsönhatásban. A családokban a leggyakoribb egészségügyi állapotok, például a 2-es típusú cukorbetegség, a bipoláris rendellenesség és a PCOS komplex genetikai rendellenességek. Például egyértelmű, hogy a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásához a genetikai kockázat mellett életmódbeli tényezőkkel kell rendelkeznie.
Új módszereket tudtunk alkalmazni, amelyek lehetővé tették az ilyen típusú komplex genetikai betegségek genetikai elemzését. A PCOS-ban szenvedő nőket és családtagjaikat a 90-es évek közepén kezdtük el beírni, ami a jelenlegi tanulmányt valóban segítette, hogy részletesen és nagyon pontosan jellemeztük ezeket a nőket.
Számos hormonális szintet mértünk, reprodukciós és metabolikus úton egyaránt, nagyon reprodukálható módon, központi laboratóriumok és a legkorszerűbb technikák segítségével. Számos olyan PCOS-os populációt tudtunk toborozni, akiket következetesen és teljesen jellemeztek. Ez az adatkészlet ideálisnak bizonyult a klaszteranalízis elvégzéséhez.
Hány ember szenved PCOS-ban?
A PCOS kivételesen gyakori. A PCOS klasszikus és legsúlyosabb formája, az úgynevezett NIH PCOS, amelyet ritka menstruációs ciklusok és megemelkedett férfi hormonszint jellemez, világszerte a fogamzóképes nők kb. 7% -át érinti.
A diagnosztikai kritériumokat 2003-ban kibővítették a hollandiai Rotterdamban tartott konferencián. Ezeket a kritériumokat, amelyek a petefészek megjelenését kiegészítették az ultrahanggal, Rotterdami kritériumoknak nevezik. Az NIH PCOS mellett a rotterdami kritériumok policisztás petefészkekkel és megemelkedett férfihormonszinttel rendelkező, de normális ciklusú nőket, valamint policisztás petefészkekkel és szabálytalan ciklusokkal rendelkező, de hormonszint nélküli nőket vettek fel. A premenopauzás nők körülbelül 15% -a világszerte, akik a PCOS ezen kategóriáinak egyikébe tartoznak.
Ezenkívül a PCOS-t általában erősen alul diagnosztizálják, mert az orvosok nem sokat tudnak róla. A nők átlagosan két orvoshoz fordulnak, mielőtt diagnosztizálnák őket, és a helyes diagnózis felállítása gyakran több évbe telik. A nők gyakran diagnosztizálják magukat az interneten talált információk felhasználásával.
Kép jóváírás: lanatoma/Shutterstock.com
Hogyan hajtották végre a résztvevők genetikai elemzését?
Az ebben a vizsgálatban alkalmazott genetikai elemzést genom-szintű asszociációnak nevezték. A 2000-es évek közepén az emberi genom szekvenálásával lehetővé vált a teljes genom feltérképezése. Ezután kutathatná, hogy a genom mely területei kapcsolódnak az Ön érdeklődési állapotához. Ez nagyszerű módja annak, hogy feltárja az új biológiát a körülményekről, mivel nincs szüksége előzetes elképzelésekre arról, hogy mi okozza a betegségeket. Csak megnézi az egész genomot, és azon gondolkodik, hol vannak ezek a jelek a betegségével.?
A GWAS fontos információkat nyújtott a PCOS-t okozó útvonalakról. Az első GWAS-t 2011 végén tették közzé egy kínai lakosság számára. Kínai kutatók azt találták, hogy a gonadotropinok, az LH és az FSH petefészekre gyakorolt hatását szabályozó gének jelentős jelek.
2015-ben közzétettük az első GWAS-t az európai PCOS-ban, és megállapítottuk, hogy a gonadotropin, az FSH fontos genetikai jel. Ezt a megállapítást megerősítette a nem sokkal később közzétett, az európai ősök PCOS-jára vonatkozó második GWAS. Ezek a vizsgálatok a gonadotropinok szekrécióját és hatását vonták be, mint fontos utat a PCOS kifejlesztésében. A GWAS azt is megállapította, hogy a DENND1A nevű gén társult a PCOS-hoz. További kutatások rámutattak, hogy ez a gén nagyon fontos a férfihormonok termelésének szabályozásában.
GWAS PCOS eseteink hormonális és anyagcsere adatait használtuk fel. Fürtelemzést végeztünk annak megállapítására, hogy vannak-e alcsoportok PCOS esetekben. Ezután megismételtük a GWAS-t ezekkel az altípusokkal, és új genetikai jeleket fedeztünk fel a reproduktív és metabolikus altípusokkal kapcsolatban. Ez a megállapítás nagyon izgalmas volt, mivel azt állítja, hogy a klaszterek a PCOS biológiailag elkülönülő csoportjait azonosítják.