A szkleroderma kórokozó mechanizmusai és terápiás következményeik
összefoglaló
A scleroderma (szisztémás szklerózis) a legnehezebben kezelhető connectivitis. Aberráns immunaktiváció, vasculopathia és fibrózis jellemzi. Az érintett kórokozó mechanizmusok jobb megértésének köszönhetően az elmúlt években új, célzott kezelések jelentek meg, amelyek lehetővé teszik a connectivitis bizonyos aspektusainak kezelésének javítását. Az ACE-gátlók javallják a veseszklerózis kezelését, a ciklofoszfamid pedig hasznos a fibrózisos alveolitis kezelésében. A prosztaglandin-származékok, az endothelin receptor antagonisták és az 5-ös típusú foszfodiészteráz inhibitorok javítják az érrendszeri érintettség (digitális fekélyek, PAH) kezelését.
Bevezetés
Raynaud-jelenség és digitális fekélyek
Az SSc-ben szenvedő betegek többségénél (L 90%) Raynaud-jelenség (másodlagos) jelentkezik, amely gyakran súlyosabb, mint az elsődleges Raynaud-jelenség. A Raynaud-jelenség a sclerodermára jellemző disztális digitális fekélyekhez vezethet, amelyek szélsőséges formájában digitális nekrózishoz vezethetnek. A Raynaud-jelenség kezelésének első intézkedései nem farmakológiai jellegűek (hideg elleni védelem, a dohányzás elkerülése, bizonyos gyógyszerek és különösen a b-blokkolók, a szerotonin-receptor agonisták (triptánok) és az „ergotamin” elkerülése.
Az anticikumok az SSc-hez kapcsolódó Raynaud-jelenségben használt gyógyszerek. Thompson és Pope 2 metaanalízist hajtottak végre a kalciumcsatorna-blokkolók hatékonyságának meghatározására ebben az indikációban. A két elsődleges cél a rohamok gyakorisága és súlyossága volt. A hatékonyság gyenge volt, mivel ez a metaanalízis a rohamok súlyosságának 33% -os csökkenését és a rohamok számának átlagos csökkenését mutatja heti 5-ről 2,8-ra. A nifedipin a legjobban tanulmányozott anti-kalcium ebben az indikációban, de más anti-kalciumok (amlodipin, felodipin, diltiazem) is alkalmazhatók. Mivel az anti-kalciumokra adott válasz Raynaud-jelenségben gyakran sajátos, érdemes többel próbálkozni. A diltiazem érdekes lehet a nyelőcső érintettségének jelenlétében, mivel ez a gyógyszer jobban tisztelné a nyelőcső perisztaltikáját.
A nitrogének NEM adományozóként működnek. Gyakran hasznosnak bizonyulnak a mindennapi gyakorlatban, akár tapaszként, akár kenőcsként. A tapaszok egy randomizált, kettős-vak vizsgálatban hatékonynak bizonyultak mind a rohamok gyakoriságában, mind súlyosságában, de a mellékhatások (fejfájás) korlátozzák használatukat. 3
Az ACE-gátlók Raynaud-jelenség kezelésére is alkalmazhatók, de hasznosságuk ellentmondásos. 4 A hamarosan megjelenő QUINS tanulmánynak (quinapril a scleroderma vizsgálatban) lehetővé kell tennie az ACE-gátlók szerepének jobb felmérését a scleroderma vaszkuláris szövődményeinek kezelésében.
A losartan, az angiotenzin II receptor antagonista és a nifedipin biztonságosságát és hatékonyságát randomizált, kontrollált vizsgálatban értékelték, amelyben 25 primer Raynaud-beteg és 27 másodlagos Raynaud-beteg vett részt. A rohamok súlyossága mindkét csoportban csökkent, de ez a hatás nagyobb volt a lozartánnál, mint a nifedipinnél. A rohamok gyakoriságát tekintve ezek csak a lozartán alkalmazásával csökkentek.
A szimpatikolitikus szereket illetően csak az a-blokkoló prazosint tanulmányozták jól, és két vizsgálatban a placebo-nál hatékonyabbnak bizonyult. Említést érdemel itt a fluoxetin, egy szelektív szerotonin újrafelvétel-gátló, amely kontrollált vizsgálatban hatékonynak bizonyult a rohamok gyakoriságáról és súlyosságáról egyaránt. 6.
A prosztaglandinok egy másik értágító tulajdonságú anyagcsoport. Ebben a csoportban a prosztaciklin különösen érdekes, mivel ez a prosztaglandin az erőteljes értágító hatás mellett antiproliferatív hatást fejt ki a simaizomsejtekre. Ezenkívül gátolja a vérlemezkék aggregációját. Az Iloprost, egy prosztaciklin analóg, világosan megalapozott javallattal rendelkezik a kritikus digitális iszkémiában szenvedő betegek kezelésére a Raynaud-jelenség részeként. Ezt az anyagot intravénásan kell beadni több órán át és 1-3 hét alatt. Szükség van továbbá hemodinamikai monitorozásra is (artériás hipotenzió kockázata).
Az endothelin fontos szerepet játszik az SSc-ben megfigyelt proliferatív vasculopathiában és PAH-ban. Egy randomizált, kontrollált, prospektív vizsgálat (RAPIDS-1) 8 a bozentánnal, egy ETA és ETB endotelin receptor antagonistával, egyértelmű hatást mutatott ennek a gyógyszernek a további fekélyek megelőzésében SSc-s betegeknél. Ez a tanulmány azonban nem mutatta ki a bosentán hatását a már meglévő fekélyek gyógyulására. A közzététel előtt álló RAPIDS-2 tanulmány azonos következtetéseket von le.
A foszfodiészterázok olyan enzimek, amelyek inaktiválják a ciklikus GMP-t (NO másodlagos hírvivője) és a ciklusos AMP-t (a prosztaciklin másodlagos hírvivője). A foszfodiészterázok gátlása tehát egy másik stratégiát jelent, amelynek célja az értágítás elérése, az NO és a prosztaciklin növelésével. Így az 5-ös típusú foszfodiészteráz inhibitorok (szildenafil, vardenafil, tadalafil) kedvező hatását jelző tanulmányok a Raynaud-jelenség és a szkleroderma digitális fekélyeinek kezelésére elkezdődnek. 9-11
Pulmonalis artériás hipertónia
Itt nem tárgyaljuk a PAH kezelésének általános terápiás intézkedéseit (antikoaguláció, oxigénterápia, vizelethajtó kezelés), amelyek másutt konzultálhatnak. 12.
Az anticikumok (nifedipin, diltiazem) az első értágítók, amelyeket a PAH kezelésében alkalmaznak. Mielőtt hosszú távú kezelésre írnák fel őket, először Swan-Ganz katéterrel végzett vazoreaktivitási vizsgálattal meg kell győződni arról, hogy a rövid felezési idejű szerek, mint például a prosztaciklin iv, intravénás adenozin vagy az inhalált NO jelentős vazodilatációt okoznak . A betegek csak körülbelül 10% -a reagál a vazoreaktivitási tesztre, és hosszú távú kalciumellenes gyógyszerrel kezelhető.